Hacettepe Üniversitesi Tıp Fak. Nöroloji AD

Parkinson Hastalığı (PH) nın tedavisi, hastalığın patogenezinde giderek artan bilgilere, bunlara göre gelistirilen yeni yöntemlere ve zengin klinik tecrübeye rağmen, hala birçok yönü ile yetersiz ve tartısmalıdır. Bu yazıda pratikde hekimi zorlayan problemler ele alınarak mevcut çözüm yolları ve bunların teorik temelleri gözden geçirilecek; yakın gelecekte önemli olabilecek yeni tedavi imkanlarından bahsedilecektir.

PH'nın tedavisi planlanırken öncelikle hastalığın teshisinden emin olmak gerekir. Beyin bankalarından yayınlanan veriler, tecrübeli kliniklerde bile PH tanısı alan vakaların yaklasık %10-15'inin gerçekte parkinsonizmin baska formları olduklarını göstermektedir (22, 53). Baslangýçtaki klinik bulgular ve mevcut yardımcı tanı yöntemleri doğru tanı için yeterli olmayabilir, ancak genelde parkinsonizm nedeni olan diğer tabloların spesifik özellikleri zamanla ortaya çıkar ve doğru tanı ihtimali artar. Bu nedenle PH tanısı ile takibe alınan hastaların tedavisindeki problemler ele alınırken yanlıs tanı ihtimali daima akılda tutulmalı ve asağıda tartısılan prensiplerin temel olarak idiopatik PH için geçerli olduğu unutulmamalıdır

PH'nın tedavisinde en az tartısmalı husus, her hastanın farklı semptom kompleksi ve tedaviye farklı cevap gösterdiği gerçeğinden hareketle, tedavinin her hastaya göre özel olarak planlanması ve yürütülmesi gereğidir. Hastanın yası, mesleği ve sosyo-ekonomik durumu da bu planı etkileyecektir.

PH progresif bir hastalık olduğuna ve halen bu progresyonu durduracak bir yöntem bulunamadığına göre, amaç mevcut semptomatik tedavilerle hastanın mümkün olduğunca uzun süre fonksiyonel bağımsızlığını sağlamaktır. Bütün semptomatik ilaçların yan etkileri vardır ve özellikle en etkili semptomatik ilaç olan levodopanın 5 yıldan sonra hastaların %50 sinden fazlasında halledilmesi zor ciddi motor fluktuasyonlara ve diskinezilere yol açtığı iyi bilinmektedir. Bu nedenle, eğer semptomlar hafifse ve hasta için sosyal-mesleki yönden problem yaratmıyorsa, genel eğilim semptomatik tedavinin mümkün olduğunca geciktirilmesi ve baslama zamanının hasta ile beraber kararlastırılmasıdır. Bahsedilen kaygılar özellikle genç hastalar için önemli olup, ileri yastaki hastalarda semptomatik tedavinin bir an önce baslanmasý akılcı gözükmektedir.

Etkili bir semptomatik tedavi için bekleme kararı verildiğinde, çoğu klinisyen bu süre içinde "nöro-protektif" olduğu ileri sürülen ilaçları kullanmayı tercih etmektedir. Bu konuda üzerinde en çok tartısılan ilaç olan irrevesibl monoamin oksidaz "(MAO)-B" inhibitörü selejilin, PH patojenezinde önemli olduğu düsünülen oksidatif strese karsý önerilmis ve ilk klinik çalýsmalarda etkili bulunmustu (47, 48, 63). Ancak DATATOP çalısmasının ilerleyen bulguları selejilinin (5 mg, b.i.d) ve benzer rasyonelle antioksidan olarak denenen E vitamininin (2000IÜ/gün) nöro-protektif etkilerinin olmadığını ortaya koydu (49). Buna karsın, aynı çalısmada selejilinin levodopa kullanımını 6-12 ay kadar geciktirdiğinin -(çok muhtemelen semptomatik etkisine bağlı)- bulunması, çoğu klinikte erken-dönem PH tedavisinde ilk ilaç olarak tercih edilmesine sebep oldu. Son zamanlarda sonuçlanan, 5 yıla kadar uzayan dönemi kapsayan kontrollü çalısmalar, selejilinin levodopa ile kombine edildiğinde levodopa dozunu uzun dönemde de baslangıç seviyelerine yakın değerlerde tuttuğunu ve motor fluktuasyonların daha az oranda ve az siddette olustuđunu göstermektedir (Pruzuntek H. ve ark, SELEDO çalýsması, 1995, yayınlanmamıs bulgular). Diğer tarafdan, selejilinin hücre kültürlerinde MAO-B inhibisyonu ile iliskisiz olarak düsük dozlarda apoptosise karsı etkili olduğundan, dolayısı ile "nöroprotektif" etkisi yerine dejenere olan hücreler üzerinde "kurtarıcı" rolünden de bahsedilmektedir (62).

Diğer antioksidanlardan E ve C vitamininin önceden ileri sürülen koruyucu etkisi (13) sonraki kontrollü çalısmalarda gösterilmemesine ve hatta hücre kültürlerindeki deneylere göre prooksidan etkilerinden bahsedilmesine rağmen, bazı otörlerce yüksek dozlarda (E vitamini 3200 IÜ/gün ve C vitamini 3000mg/gün, 4'e bölünmüs olarak) verilmeleri önerilmektedir (26).

Buna göre erken-dönem PH da ilk tercih selejilin ile monoterapi olabilir (26, 35). Bu yaklasým özellikle fonksiyon kaybı az olan hastalalar için geçerli olup, 6-12 ay kadar zaman kazandırabilir. Selejilinin amfetamin benzeri metabolitleri nedeniyle uykusuzluk yapabileceği için sabah ve öğle saatlerinde verilmesi ve irreversibl MAO-B inhibitörü olduğu için kesilmesi planlandığında etkisinin haftalarca devam edeceğinin bilinmesi gerekir. Bu problemler nedeniyle, daha spesifik ve revesibl MAO-B inhibitörü lazabemid'in kullanılması önerilmektedir ve bu konuda çalısmalar ilerletilmektedir.

Çok tartısmalı olan bu konuda kararı, hastanın semptomatolojisi, yası ve genellikle hekimin alıskanlıkları belirlemektedir. Burada esas, halen en etkili ilaç olan levodopanın beklenen ileri-dönem komplikasyonlarını mümkün olduğunca geciktirmek veya en aza indirebilmektir.

Dopamin agonistleri ile baslamak: Agonistler ile tedaviye baslamak öncelikle levodopa kullanýmını ve dolayısıyla motor fluktuasyonları geciktirmek amacıyla tercih edilebilir. (21, 58). Erken dönemde agonist kullanımının aynı zamanda kronik levodopa komplikasyonlarının gelismesi ihtimalini de azaltığı ileri sürülmüstür (55, 56). Ortostatik hipotansiyon , kognitif ve GI yan etkilerinden dolayı düsük dozlarda baslanan ve yavasca etkili dozlara çýkılan agonistler, levodopaya göre daha zayıf antiparkinson etki gösterdikleri için genellikle tek ilaç olarak uzun süre kullanılamazlar. Çesitli çalısmalar, agonistlerin monoterapötik ajan olarak vakaların ancak %30-50'sinde bir yıla kadar kullanılabildiğini ortaya koymustur (15, 18, 19).

Baska bir yaklasým da düsük dozda levodapa (25/100 mg t.i.d.) ile beraber agonistlerin baslanmasý olup, özellikle kısa sürede etki beklendiği durumlarda tercih edilebilir. Bu kombinasyon aslında (özellikle bromokriptinle yapıldığında) geç levodopa komplikasyonlarını önlemekte basarılı olduğu gerekçesiyle önerilmis olup (9, 54), bu konuda yıllardır devam eden tartısmalar henüz yeterince açıklığa kavusmamıstır (65). Tercihi yine hastaya özel faktörler belirlemelidir. Erken-baslangıçlı ve jüvenil PH vakalarında agonistlerin temel olarak seçilmesi, levodopanın mümkün olduğunca yardımcı ilaç olarak kullanılması uygun gözükmektedir.

Hepsi D2 agonisti olan bu ajanlardan bromokriptin aynı zamanda D1 için zayıf antagonist, lisurid ve özellikle pergolid ise zayıf D1 agonisti olup, çalısmalar benzer etkinlikte olduklarını, ancak bromokriptinin muhtemelen daha çok psikoz ve konfüzyon yaptığını ve hepsinin de daha uzun yarı-ömürlü oldukları için levodapaya göre daha düsük oranda diskinezi yaptıklarını göstermistir (16, 33).

Antikolinerjikler kullanılmalı mı? Genel olarak parkinsonizmi %20 kadar düzeltebilen antikolinerjikler, özellikle tremora etkili olduğu için, tremorun tek veya ciddi problem olduğu vakalarda monoterapi olarak veya dopaminerjik ilaçlarla kombine kullanılmaktaktadır. Ancak dopaminerjikler de tremora esit ölçüde etkili oluyorsa ve tabloya bradikinezi, rijidite de eslik ediyorsa antikolinerjiklerde uzun süre ýsrarlı olmamak gerekir.

Antikolinerjikler ciddi santral yan etkileri nedeniyle kognitif fonksiyon kaybı olan vakalarda ve genel bir kural olarak 70 yas üzerinde kullanılmamalıdır. Eğer tremor dopaminerjiklere cevap vermezse, öncelikle daha zayıf antikolinerjik özellikleri olan difenhidramin, orfenadrin ve siklobenzpirin tercih edilebilir. Antikolinerjiklerin biribirlerine belirli bir üstünlüğü olmamakla beraber, dirençli vakalarda ilaç değisimi bazen etkili olabilir, bu nedenle ülkemizde bulunan biperidene alternatif olarak yurtdısından triheksifenidil ve etopropazin temin edilerek denenebilir.

Amantadinin tedavideki yeri: İndirekt dopaminerjik etkisi ile parkinsonizmin özellikle erken dönemlerinde orta derecede etkili olan bu ajanın zayıf anti-glutamaterjik etkisiyle de yararlı olduğu düsünülmektedir (26). Parkinsonizmin fizyopatolojisinde artmıs glutamaterjik transmisyonun önem kazanması, subtalamik nükleer ve internal-pallidal/retiküler-nigral artmıs aktiviteyle iliskisinin anlasýlması sonucu olmus, motor fluktuasyon gösteren kısıtlı sayıda hastada denenen memantin gibi daha potent bir anti-glutamaterjik ajan "off" periyodlarını azaltmada etkili bulunmustur (52). Bu nedenle, amantadin ülkemizde olmamakla beraber, temin eden hastalar için erken dönemde levodopa kullanımını geciktirmek için ve hatta ileri dönemde motor fluktuasyonları olan vakalarda levodopa ve dopamin agonistlerine destek olarak önerilebilir.

Levodopa halen mevcut en potent antiparkinson ajan olup beyinde dopamine çevrildikten sonra D1 ve D2 reseptörlerini beraberce etkiler. Yeni ekperimental bulgular levodopanın kendisinin de katekolaminerjik terminallerden salıverildiğini ve endojen nörotransmitter veya nöromodülatör etkisinin olduğunu göstermekte, bu nedenle kronik levodopa kullanımında karsılasılan sorunlardan kısmen sorumlu olabileceğini düsündürmektedir(46).

Daha önce belirtildiği gibi uzun süreli levodopa kullanımında ortaya çıkan komplikasyonların tedavinin süresi (21, 58) ve kullanılan dozla (51) ilgisi olduğu gösterilmistir. Bu nedenle levodopa tedavisinde bas prensip etkili en düsük dozun kullanýlmasıdır. Bu amaca standart karbidopa- veya benzerazid-levodopa preparatları ile kolayca ulasılabilir. Diğer bir yol da, uzun-etkili levodapa preparatları (Madopar HBS ve halen ülkemizde bulunmayan Sinemet CR) ile tedaviye baslamak olabilir. Bu preparatlarýn standart preparatlara göre daha uzun yarı-ömürlü olmaları ve daha düsük plazma tepe düzeyi olusturmalarý plazmada ilaç seviyelerinin fazla değisiklik göstermeden belli bir sınır içinde kalmasını sağlar (28, 32). Öteden beri levodopa komplikasyonlarının beyinde intermitant tepe seviyelerine bağlı olduğu düsünüldüğü için uzun etkili preparatlarla bu komplikasyonların daha az oranda ortaya çıkmaları beklenir (4, 5, 27, 28). Henüz yeterli sayıdaki hastada tecrübe olusmamakla beraber, levodopa tedavisine bu preparatlarla baslamak rasyonel gözükmektedir. Ancak etkilerinin standart preparatlara göre geç basladýğı ve yaklasık %30 daha az olduğu, farmakokinetiğinin her zaman beklendiği gibi olmayabileceği ve tekrarlayan dozlarla geciken etkilerin birikerek uzun süren diskinezilere yol açabileceği hatırda tutulmalıdır. Bu nedenle, temel ilaç olarak seçildiklerinde hızlı veya daha fazla etki gerektiren zamanlarda düsük doz standart praparatlarla takviye edilmeleri gerekir. Bahsedilen problemler nedeniyle temel seçenek standart preparatlar olacaksa, uzun etkili preparatlar sadece gece süresince hareketliliği sağlamak amacı ile uyku öncesi tek dozda verilebilir.

Baslangýçda levodopanın farmakodinamik etkisinin farmakokinetik özelliklerine göre beklenenden uzun sürmesi nedeniyle günde birkaç kerede verilen dozlarda genellikle devamlı ve yeterli bir etki elde edilir. Ancak zamanla giderek artan oranda hastanın-özellikle genç hastalarda daha erken olmak üzere- motor fluktuasyonlar yasamaya basladýğı; ayrıca, genellikle fluktuasyonlarla es zamanlı olarak veya bazen daha önce diskinezilerin ortaya çıktığı görülür (5, 39, 42, 43). Aynı zamanda pek çok hasta duygulanımda, düsüncede, kognisyonda ve kan basıncında da "on" ve "off" durumlarına göre değismeler gösterebilir (35, 41). Asađýda belirtildiği gibi farklı mekanizmalara bağlı olan ve bu nedenle ayrı ayrı ele alınması gereken bu problemlere doğru yaklasım için hastaların kısa sürelerle hospitalize edilmesi ve gün boyunca her doz levodopaya nasıl cevap verdiklerinin yakın tespiti uygun olacaktır.

a. "Wearing-off" fenomeni:

En erken ortaya çıkan flutuasyon tipi "doz-sonu kötülesmesi" olup, bu durumda levodopanýn etkisi plazmadaki seviyesine paralel hale gelir, düstüđü anda kaybolmaya baslar. ýntravenöz, intestinal veya subkütan yollarla devamlı verilen levodapa veya dopamin agonistleri ile bu tip fluktuasyonun ortadan kalktığı gösterilmistir (43, 45, 59). Bu durumun hastalığın progresyonu ile striatal terminallerde dopamin depolarının azalması sonucu ortaya çıktığı düsünülmekle beraber, muhtemelen periferik/santral farmakokinetik ve farmakodinamik faktörlerin ortak rolü olduğu düsünülmektedir (44). Erken dönemde dopamin agonistleri kullanıldığında bu problemin büyük ölçüde olusumunun engellendiğini gösterilmistir (55, 56). Buna göre levodopanın kendisi veya beyinde yaptığı tepe-vadi seviyelerinin öneminden bahsedilebilir. Dolayısı ile levodopanın mümkün olduğunca geç ve uzun-etkili preparatları ile baslanması sorunu kısmen önleyebilir.

Tedavide -eğer hasta almıyorsa- selejilin eklemek, levodopa dozlarını daha yakın vermek veya uzun yarı-ömürlü oldukları için direkt agonistleri devreye sokmak denenebilir. Uzun-etkili levodopa preparatları da diğer bir seçenek olup, gereken doz ayarlaması yapılarak standart preparatların yerine veya ek olarak verilebilir.

b. "On-off" fenomeni veya ani "off" lar:

Orijinal tanımı ile 'on-off" fenomeni hastanın aniden ve rastgele bir zamanda parkinsoniyen belirtilerinin artması olup (8, 12, 43), doz-sonu kötülesmeleri ile karıstırılmaması için "ani "off'" olarak tanımlanması daha uygundur. Bu durumda hasta aniden kötülesdiği gibi yine aniden yeni bir levodopa dozu almaksızın iyilesebilir. Nedeni bilinmeyen bu durumun reseptör sensitivitesinin aniden yüksek-afiniteli halden düsük-afiniteli hale geçmesiyle ilgisi olduđu düsünülmektedir (12). Farmakolojik çalýsmalar "off" halinin plazmada levodopa seviyelerinin düstüđü dönemlere denk geldiđini göstemektedir (12, 60). Genellikle hastaların çoğu bu ani kötülesmelerle beraber kaotik olarak diskineziler de gösterirler ki, bu durum "on-off" fenomeni tanımına daha çok uymaktadır. Tedavisi çok güç olan bu durumda agonistlerin, amantadinin ve selegilinin denenmesi yararlı bulunmamıstır. Levodopanın gün boyunca dört veya bes etkili dozda alınması ve hasta "off"a girdiğinde subkütan apomorfin kullanımı kısmen yararlı olabilir. Bu yaklasımdan yaralanmayan hastalar için devamlı apomorfin uygulanımı veya alternatif olarak gastrostomi veya duodenal yolla levodopanın devamlı verilmesi denenebilir (61).

c."Yo-yo-ing":

Bu özel fluktuasyon tipinde hasta her doz levodopaya hızla "peak-doz" diskinezisi ile cevap verip, ardından 'wearing-off' durumuna girerek yo-yo gibi bir yukarıda bir yerde olmaktadır (11). Tedavisi güç olup, direkt agonistleri temel ilaç olarak tercih etmek ve levodopayı ancak destek olarak, düsük dozlarda devreye sokmakla kısmen basarı sağlanabilir.

d. Geciken "on":

Özellikle motor fluktuasyon gösteren bazı hastalar sabah dozlarının geç etkilediğinden sikayet ederler. Genellikle ilk dozun sonrakilere göre daha yüksek plazma seviyesi olusturduđu bilinmektedir (11). Bu durumda farmakokinetik fatörlerden çok reseptörlerin düsük afinite durumunda olmalarý gibi bazı farmakodinamik faktörlerin rolü muhtemel gözükmektedir. Sabah dozunun daha yüksek veya tercihen sıvı içinde çözdürülerek verilmesi bu sorunu çözebilir.

e. Her doza karsý epizodik cevapsızlık:

Bu durum muhtemelen tamamen gastrik bosalmadaki gecikmeye bađlýdır (10). Daha sık gözlenen öğleden sonraki cevap azlığı durumu da aynı nedene bağlanmaktadır. Çare olarak, levodopa preparatlarını aç karnına ve sıvıda çözerek almak, domperidon gibi gastirik motiliteyi artıran ajanlar kullanmak ve hasta mobilize ise yürüyüs yapması önerilebilir.

f. Öğünlerle iliskili cevap değisiklikleri :

Öğünlerle iliskili en az üç tip cevap değisikliğinden bahsedilebilir. ılki, yemek sonrası alındığında levodopanın geç ve zayıf etkili olusudur ki, dolu midenin bosalmasýndaki gecikme nedeniyle levodopanın ince barsaklardan geç ve yavas emilmesi ile ilgilidir. Diğeri, tam aksine bazı hastaların ilacı yemek öncesi aldıklarında cevabın beklenenden fazla olması ve "peak-doz" diskinezilerinin ortaya çıkması hali olup, her iki durumda da doz miktarının ve zamanının ayarlanması problemi çözer.

Üçüncü problem yüksek proteinli öğünlerle ilgili olarak cevabın azalması durumudur ki, levodopanın barsak mukozasından emiliminde ve kan-beyin bariyerini geçisinde diđer nötral amino asitlerle yarýsmasına bağlıdır. Genellikle sabah ve öğle öğünlerinde proteinden fakir diyet seçilmesi ve protein açığının aksam yemeklerinde kapatılması yeterli bir çözüm yolu olmaktadır (61).

Diskineziler genellikle motor fluktuasyonlara eslik etmekle beraber, bazen-özellikle kronik tedavinin erken dönemlerinde- tek baslarýna da görülebilirler. En siddetli motor fluktuasyonlarda bile motor cevaplýlık esiği belirli bir değisme göstermezken, diskinezi esiđi zaman içinde dramatik olarak düser ve neticede "terapötik pencere" (motor cevap esiđi ile diskinezi esiđi arasýndaki ilaç dozu farklılığı) giderek daralır (37, 38, 42). Diskinezilerin patogenezi tam bilinmemekle beraber parkinsonizme spesifik olmaları ve semptomların daha ağır olduğu vücud kısımlarında daha siddetli olmaları, direkt agonistlerle daha seyrek görülmeleri nedeniyle, striatal dopaminerjik denervasyon zemininde zamanla olusan postsnaptik reseptör değisiklikleri, D1-D2 reseptör etkilesmelerindeki deđismeler, dopaminin striatal hedeflere pulsatil ulasýmı gibi faktörlerin önemli olduğu düsünülmektedir (5, 37, 38, 42).

Diskineziler koreik, ballistik, stereotipik veya genellikle ağrılı olan distonik formlarda olur. Yaygın olarak levodopa dozu ile ilgili ortaya çıkıs zamanlarına göre klasifiye edilirler: ilacın en faydalı olduğu zaman ortaya çıkanlar-"peak-doz diskinezileri"; ilaç faydalı olmaya basladığında ve/veya faydası kaybolurken görülenler-"difazik diskineziler"; "off" zamanlarında veya erken sabah saatlerinde ortaya çıkanlar-"off-periyod diskinezileri".

a. "Peak-doz" diskinezileri:

Bu hareketler levodopa tedavisinin erken döneminde de görülebilmekle beraber insidansı kronik tedavi ile artmaktadır (8). Ancak, asıl risk faktörünün hastalığın siddeti olduğu düsünülmektedir (20). Genellikle erken dönemde diskinetik hareketler daha çok koreik olurken tedavinin ilerleyen dönemelerinde distonik hareketler daha fazla görülür. "Peak-doz" diskinezileri levodopanın yüksek kan seviyeleri ile ilgili olduğundan her dozun azaltılması problemi çözebilir, ancak bu durumda etki süresi kısalacağı için dozların daha sık aralarla verilmesi gerekir. Diğer bir çözüm yolu levodopanın dozu azaltılırken agonistlerin dozunu artırmak olabilir. Bazı hastalarda "peak-doz" diskinezileri subterapötik dozlarda ortaya çıkabilir, bu durumda dozu azaltmak parkinsonizm bulgularını artıracağı için sık ve düsük doz levodopanın agonistlerle kombinasyonu tek seçenek olarak kalır.

b. Difazik diskineziler:

ılk kez Muenter ve arkadaslarýnca tanımlanan difazik diskineziler "dystonia-improvement(iyilesme)-dystonia" karsýlığı olarak "D-I-D" fenomeni seklinde isimlendirilmistir (40). Çođu vakada sadece distonik kasýlmalar görülmekle beraber, bazı vakalarda koreik hareketler veya bazılarında her ikisinin karısımı görülebilir. Henüz makul bir açıklaması olmayan ve tedavisi zor olan bu durum jüvenil ve erken-baslangıçlı PH' nda daha sık ortaya çıkmaktadır. Daha yüksek levodopa dozları ile tedavisi önerilebilir (34), ancak bu yaklasýmın kısa sürede devamlı "peak-doz" diskinezilerine yol açtığı bilinmektedir. Uzun etkili direkt agonistlerin temel ajan olarak seçilmesi ve levodopanın ancak destek ilaç olarak düsük dozlarda kullanılması en geçerli yaklasım olarak gözükmektedir.

c. "Off" distonisi ve "off" ağrılı krampları:

Distonik spazmlar her zaman levodopa "over" dozunun bir belirtisi değildir. Sıklıkla levodopanın plazma seviyeleri düstüğünde de ortaya çıkarlar ve genellikle ağrılı uzun süren kramplar seklinde olurlar. Erken sabah saatlerinde daha sık olmakla beraber (36), düsük plazma seviyeleri ile paralel olarak günün her saatinde görülebilirler (24). Distoninin PH' nın bir belirtisi olarak tedavi görmeyen vakalarda da görülebileceği unutulmamalıdır. Ancak "off" distonisi doğrudan levodopa komplikasyonu olup, eğer hastalara bir süre ilaç tatili verilirse bunların kayboldukları görülür. "Off" durumunun önlenmesi "off" distonisi probleminin halledilmesinde en iyi yoldur. Bu levodopayı sıvıda çözerek vermekle veya subkütan apomorfin enjeksiyonları ile sağlanabilir.

d. Kronik levodopa kullanımına bağlı diğer problemler:

-Konfüzyon, ajitasyon, hallüsinasyonlar, hallüsinozis, delüzyonlar, depresyon ve mani dopaminerjik ajanların kortikal ve limbik yapıları etkilemesi ile özellikle yaslý hastalarda, "Lewy-body" hastalığı olanlarda ve Alzheimer hastalığının eslik ettiği hastalarda ortaya çıkar. Fakat tüm PH'larında dopaminerjik ajanların yüksek dozlarda kullanılması yasla bağlantısız olarak psikoza neden olabilir. Bu durumda mental sağlığı korumak uğruna etkili dozdan vazgeçilebilir. Klozapin gibi atipik nöroleptikler parkinsonizmi kötülestirmeden, -hatta bazen diskinezilere de yararlı olarak- bu semptomları kontrol altına almada yardımcı olmaktadır (2, 14, 17, 50). Ancak, agronülositoz riski rahat kullanımı engelleyebilir, bu takdirde pimozid, molindon, tiyoridazin gibi ekstrapiramidal yan etkileri nispeten az olan tipik nöroleptikler tercih edilebilir. 5-HT3 antagonisti ondansetronun günde 4-12 mg dozlarda hallüsinozise karsý etkili olduğu bildirilmistir (66); yüksek maliyeti sorun olmazsa levodopanın dozunu azaltmadan tedaviye devam imkanı verebilir.

-Uyku-uyanıklık siklusunun bozulması: Genellikle konfüzyonla beraber gün boyu uykululuk ve gece uyumama hali olabilir. Bu durum doz fazlalığına bağlı olarak her doz sonrası görülebilen ve dozu azaltmakla kontrol edilebilen uykululuk halinden farklı olup, uyku-uyanıklık ritminin bozulması ile ilgilidir. Hastayı gündüz uyanık tutmaya çalısmak-bazen metilfenidat veya amfetamin gibi hastalarca iyi tolere edilen psikostimülanlar yardımı ile- ve gece benzodiyazepinler gibi sedatifleri kullanmak ritmin normale dönmesini sağlayabilir.

-Levodopaya bağlı postural hipotansiyon periferik dekarboksilaz inhibitörlerine rağmen problem olarak devam edebilir veya trisiklik antidepresanlar gibi kullanılan diğer ilaçlarla agreve olabilir. Bu durumda varis çorapları, NaCl ve fludrokortizon denenebilir.

-Terleme PH'nda otonomik disfonksiyonun bir belirtisi olarak görülmekle beraber, epizodik çok siddetli terleme ataklarý levodopa komplikasyonu olarak ortaya çıkabilir. Nedeni tam anlasılamayan bu durumun tedavisinde beta-blokörler önerilmekte ancak yeterli olmamaktadır.

-Akatizi PH'nda sorulduğu zaman bulunan daha çok duysal bir semptom olmasına rağmen (31) levodopanın bir komplikasyonu olarak da ortaya çıkabilir. Beta-blokörler ve bezodiyazepinler kulanılabilir.

-Solunum sıkıntısı bazen "off" periyodunda, bazen de "peak-doz' distonisi olarak görülebilir (23); buna göre ele alınması gerekir.

-Düsmeler postüral instabiliteye bađlý olarak daha çok ileri dönem PH'nın sorunu olmakla beraber, bazı vakalarda fazla gelen levodopa dozuna bağlı takikinezinin sonucu da olabilirler. Benzer sekilde, tipik olarak "off" dönemlerinin problemi olan donma (freezing) bazen "on" dönemine bağlı olarak da ortaya çıkabilir ve düsmelere sebep olabilir. Doz azaltma ile kontrol edilebilecek bu düsme tiplerinin tanýnması gerekir.

Temel olarak levodopa, ergo derivatifi dopaminerjik agonistler ve selejilinle yönlendilirilen günümüz PH tedavisi oldukça yeterli semptomatik iyilesme sađlamakla beraber, yukarýda belirtildiği gibi ideal olmaktan uzaktır. Bu nedenle gelistirilen ve çesitli merkezlerde giderek yaygýn kullanım alanı bulan bazı yötemlerden asađýda bahsedilmektedir.

Katekol-O-metil transferaz (COMT) inhibitörleri: Levodopa, dekarboksilaz inhibitörleri ile beraber alındığında periferde baslıca COMT üzerinden metabolize olur ve böylece olusan inaktif metaboliti 3-O-metildopa (OMD) çesitli periferik dokularda birikir. Levodopa ile beyine alýnmada yarısan OMD'nin zamanla olusturduđu büyük metabolik havuz COMT inhibitörleri ile engellendiğinde levodopanın biyo-yararlanımı artabilir. Bu amaçla gelistirilen periferik ve santral etkili tolkapon 200-400mg/gün dozda levodopa plazma seviyelerinin süresini -tepe noktasını artırmaksızın-uzatmaktadır (6, 57) ve bu yolla "wearing-off" fenomenine yararlı geldiği gösterilmistir (29).

Apomorfin: D2-benzeri ve daha zayıf olarak D1-benzeri dopamin reseptörü agonisti olan apomorfin refrakter 'off' periyodlarının sıklığını ve siddetini azaltmada oldukça basarýlı olarak kullanılmaktadır (61, 64). Parenteral uygulanmak zorunda olduğu için ya sıklıkla tercih edildiği gibi subkütan olarak, gerektiği zamanlarda 'penjet'le ya da tasýnabilir pompa yardımı ile devamlı enjeksiyon seklinde verilmektedir. Etkisi 10 dakikada baslayýp yaklasýk 1 saat kadar devam eder ve genellikle levodopanın sebep olduğu diskinezileri benzer sekilde ortaya çıkarır. Ancak difazik diskinezilere yararlı olduğu gözlenmistir. En sık yan etkisi olan bulantı domperidonla kontrol edilebilir, intermitant uygulamada fazla görülmeyen nöropsikiyatrik yan etkiler, devamlı uygulama durumlarında problem olabilir. Apomorfin için en iyi adaylar 'on-off' siklusları kolayca tahmin edilebilen ve 'on' periyodlarında iyi cevap alınabilen genç hastalar olup, özellikle difazik diskinezisi olanlarda tercih edilebilir (61).

Yüksek-frekanslı talamik stimülasyon: Kronik yüksek-frekansda talamik (VIM-ventral intermediyolateral çekirdek) stimülasyon yan etkisinin azlığı ve istenildiği sekilde ayarlanabilir olusu nedeniyle ilaca refrakter tremor vakalarýnda -özellikle bilateral uygulama durumlarında- talamatomiye alternatif olarak tercih edilmektedir (1). Daha öndeki ventral talamik nükleusun anterior kısmında uygulanan stimülasyonla da levodopaya bağlı diskinezilerin kontrol edilebildiği bildirilmistir (3).

Pallidotomi: 1960'larda kulanılan ve hastaların yaklasık %50 sinde tremor ve rijiditeye iyi geldiği bilinen ancak yan etkileri nedeniyle terkedilen pallidotomi parkinsonizmin fizyopatolojisindeki yeni anlayısların etkisiyle tekrar gündeme gelmistir. Dopaminerjik denervasyon striatumdan kaynaklanan "direkt yol"un hipoaktivitesine, "indirekt yol"un ise hiperaktivitesine sebep olarak internal-pallidal/retiküler-nigral "output" nükleuslarının fazla aktivasyonuna, dolayısı ile talamo-kortikal bağlantının inhibisyonuna yol açmaktadır. Bu durumda teorik olarak postero-ventral pallidumun stereotaktik destrüksiyonu parkinsonizmin tüm bulgularına iyi gelebilir; bu görüs henüz kısıtlı sayıda olmakla beraber klinik tecrübelerle doğrulanmıstır (7, 25, 30). Son çalısmalar ventral pallidotominin özellikle levodopaya bağlı diskinezileri tama yakın kontrol altına aldığını göstermektedir. Bu sonuçlar, pallidotominin yakında yaygın olarak gündeme geleceğine ve teknik, ekonomik, etik nedenlerle üzerinde çok tartısılan fötal doku transplantasyonu gibi cerrahi yöntemlere göre çok daha rahat kullanılabileceğine isaret etmektedir.

1. Benabid A.L., Pollak P., Gervason C., ve ark. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. Lanset, 1991;337:406.

2. Bennett J. P., Landow E. R., Schuh L. A. Suppression of dyskinesias in advanced Parkinson's disease: II. Increasing daily clozapine doses suppress dyskinesias and improves parkinsonism symptoms. Neurology, 1993;43:1551-1555.

3.Caparros-Lefebvre D., Blond S., Vermesh P., ve ark. Chronic thalamic stimulation improves tremor and levodopa induced dyskinesias in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:268-273.

4.Chase T. N., Baronti F., Fabbrini G., et al. Rationale for continuous dopaminomimetic therapy of Parkinson's disease. Neurology, 1989;39(Supp 2): 7-10.

5.Chase T. N., Mouradian M. M., Engber T. M. Motor response complications and the function of striatal efferent systems. Neurology, 1993;43(Supp 6):S23-S27.

6.Da Prada M., Borgulya A., Napolitano A., ve ark. Improved therapy of Parkinson's disease with tolcapone, a central and peripheral COMT inhibitor with an S-adenosyl-L-methionine-sparing effect. Clin Neuropharmacol, 1994;17(Supp 3):26-37.

7.Dogali M., Fazzini E., Kolodny E. ve ark. Stereotactic ventral pallidotomy for Parkinson's disease. Neurology, 1995;45:753-761.

8.Duvoisin R. C. Hyperkinetic reactions with L-DOPA. In:Yahr M.D. (ed) Current Concepts in the Treatment of Parkinsonism. New York; Raven Press, 1974:203-210.

9.Factor S. A., Weiner W.J. Early combination therapy with bromocriptine and levodopa in Parkinson's disease. Mov Disord, 1993;8:257-262.

10.Fahn S. Episodic failure of absorption of levodopa: a factor in the control of clinical fluctuations in the treatment of parkinsonism. Neurology, 1977;27:390.

11.Fahn S. Fluctuations of disability in Parkinson's disease: pathophsiological aspects. In: Marsden C.D., Fahn S. (eds). Movement disorders. London, Butterwoth Scientific, 1982:123-145.

12.Fahn S. "On-off" phenomenon with levodopa therapy in parkinsonism: Clinical and pharmacological correlations and effect of pyridoxine. Neurology, 1974; 24:431-441.

13.Fahn S. The endogenous toxin hypothes of the etiology of Parkinson's disease and a pilot trial of high dosage antioxidants in an attemt to slow the progression of the illness. Ann NY Acad Sci, 1989;570:186-196.

14.Friedman J.H., Lannon M.C. Clozapine in idiopathic Parkinson's disease. Neurology, 1990;40:1151-1152.

15.Giovanni P., Scigliano G., Piccolo I., et al. Lisuride in Parkinson's disease: 4-year follow-up. Clin Pharmacol, 1988; 11:201-211.

16.Goetz C. G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson's disease. Neurology, 1990;40(Supp 3):50-57.

17.Greene P., Cote L., Fahn S. Treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease with clozapine. Adv Neurol 1993;60:73-706.

18.Grimes J. D., Delgado M. R. Bromocriptine: Problem with low-dose de novo therapy in Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol, 1985; 8:73-77.

19.Hely M. A., Morris J. G. L., Rail D., et al. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: a report on the first 3 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1989;52:324-328.

20.Horstink M. W. I. M., Zijlmans J. C. M., Pasman J. W., et al. Severity of Parkinson's disease is a risk factor for peak-dose dyskinesia. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1990;53:224-226.

21.Horstink M. W. I. M., Zijlmans J. C. M., Pasman J. W., et al. Which risk factors predict the levodopa response in fluctuating Parkinson's disease. Ann Neurol, 1990;27:537-543.

22.Hughes A. J., Daniel S. E., Kilford L., Lees A. J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease-a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiaty, 1992;55:181-184.

23.Ilson J., Braun N., Fahn S. Respiratory fluctuations in Parkinson's disease. Neurology 1983;33(Supp 2):113.

24.Ilson J., Fahn S., Cote L. Painful dystonic spasms in Parkinson's disease. Adv Neurol 1984;40:395-98.

25.Iocono R. P., Lonser R. R. Reversal of Parkinson's disease by pallidotomy. Lancet, 1994;343:418.

26.Jankovic J., Shoulson I., Weiner W. Early-stage Parkinson's disease: To treat or not to treat. Neurolgy, 1994:44 (supp 1):4-7.

27.Juncos J. L., Engber T. M., Raisman R., ve ark. Continuous and intermittent levodopa differentially affect basal ganglia function. Ann Neurol, 1989;25:473-478.

28.Juncos J. L., Fabbrini G., Mouradian M. M., ve ark. Cotrolled-release levodopa treatment of motor fluctuations in Parkinson's disease. J .Neurol Neurosurg Psychiatry, 1987;50:194-198.

29.Klockgether T., Löschman P-A., Wüllner U. New medical and surgical treatments in Parkinson's disease. Current Opinion in Neurol, 1994;7:346-352.

30.Laitinen L.V., Bergenheim A.T., Hariz M.I. Ventroposterolateral pallidotomy can abolish all parkinsonian symptoms. Streotac Funct Neurosurg 1992; 58:14-21.

31.Lang A.E., Johnson K. Akathisia in idiopathic Parkinson's disease. Neurology 1987;37:477-481.

32.LeWitt P. A. Levodopa therapeutics: new treatment strategies. Neurology, 1994;43(Supp6):31-37.

33.LeWitt P. A. Therapy with dopaminergic drugs in Parkinson's disease. In: Koller W.C.(ed) Handbook of Parkinson's disease. New York, Marcel Dekker, 1992:469-507.

34.Lhermitte F., Agid Y., Signoret J.L. Onset and end-of-dose levodopa-induced dyskinesias. Arch Neurol 1978; 35:261-262.

35.Marsden C. D. Parkinson's disease. Lancet 1990;335:948-952.

36.Melamed E. Early-morning dytonia: A late side effect of long-term levodopa therapy in Parkinson's disease. Arch Neurol 1979;36:308-310.

37.Mouradian M. M., Chase T. N. Central mechanisms and levodopa response fluctuations in Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol, 1988;11:378-384.

38.Mouradian M. M., Heuser I.J.E., Baronti F. ve ark. Pathogenesis of dyskinesias in Parkinson's disease. Ann Neurol, 1989;25:523-526.

39.Mouradian M. M., Juncos J. L., Fabbrini G., Chase T. N. Motor fluctuations in Parkinson's disease. Ann Neurol, 1989;25:633-634.

40.Muenter M. D., Sharpless N. S., Tyce G. M., Darley F. Y. Patterns of dystonia ("I-D-I" and "D-I-D") in response to L-dopa therapy in Parkinson's disease. Mayo Clin Proc, 1977; 52:163-174.

41.Nissenbaum H., Quinn N. P., Brown R. G. ve ark. Mood swings associated with the "on-off" phenomenon in Parkinson's disease. Psychol Med, 1987;17:899-904.

42.Nutt J. G. Levodopa-induced dyskinesia: review, observations, and speculations. Neurology, 1990;40:340-345.

43.Nutt J. G. On-off phenomenon: Relation to levodopa pharmacokinetics and pharmacodynamics. Ann Neurol, 1987; 22:235-240.

44.Obeso J.A., Grandas F., Vaamonde J., et al. Motor complications associated with chronic levodopa therapy in Parkinson's disease. Neurology, 1989;39(Supp 2):11-19.

45.Obeso J.A., Vaamonde J., Grandas F., et al. Overcoming pharmacokinetic problems in the treatment of Parkinson's disease. Mov Disord,1989;4(Supp 1):S70-S85.

46.Opacka-Juffry J., Brooks D. J. L-dihydroxyphenylalanine and its decarboxylse: new ideas on their neuroregulatory roles. Mov Disord, 1995;10(3):241-249.

47.Parkinson Study Group. DATATOP. A multicenter controlled trial in early Parkinson's disease. Arch Neurol, 1989; 46:1052-1060.

48.Parkinson Study Group. Effect of deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N Engl J Med, 1989; 321:1364-1371.

49.Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N Engl J Med, 1993; 328:179-183.

50.Pfeiffer R. F., Kang J., Graber B., Hofman R., Wilson J. Clozapine for psychosis in Parkinson's disease. Mov Disord 1990;5:239-242.

51.Poewe W. P., Lees A. J., Stern G. M. Low-dose L-dopa therapy in Parkinson's disease: A 6-year follow-up study. Neurology, 1986;36:1528-1530.

52.Rabey J. M., Nissipeanu P., Korczyn A. D. Efficacy of memantine, an NMDA receptor antagonist, in the treatment of Parkinson's disease. J. Neurol Transm Park Dis Dement Sect, 1992;4:277-282.

53.Rajput A. H., Rozdilsky B., Rajput A. Accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease. Can J Neurol Sci, 1991;18:275-278.

54.Rinne U. K. Combined bromocriptine-levodopa therapy early in Parkinson's disease. Neurology, 1985;35:1196-1198.

55.Rinne U. K. Early dopamine agonist therapy in Parkinson's disease. Movement Disorders, 1989; 4(Supp 1):S86-S94.

56.Rinne U. K. Lisuride, a dopamine agonist in the treatment of early Parkinson's disease. Neurology, 1989; 39:336-339.

57.Roberts J. W., Cora-Locatelli G., Bravi D., ve ark. Cathecol-O-methyltranferase inhibitor tolcapone prolongs levodopa/carbidopa action in parkinsonian patients. Neurology, 1994;44;2685-2688.

58.Ross R. A. C., Vredewood C. B., Vandervelde E. A. Response fluctuations in Parkinson's disease. Neurology, 1990;40:1344-1346.

59.Sage J. I., Trooskin S., Sonsalla PK., et al. Experince with continuous enteral levodopa infusions in the treatment of 9 advanced Parkinson's disease. Neurology, 1989;39(Supp 2):60-63.

60.Shoulson I., Glaubiger G. A., Chase T. N. "On-off' response. Clinical and biochemical correlations during oral and intravenous levodopa administration. Neurolgy, 1975; 25:1144-1148.

61.Tanner C. M., Melamed E., Lees A. J. Managing motor fluctuations, dyskinesias, and other adverse effects in Parkinson's disease. Neurology,1994;44(Supp 1):12-16.

62.Tatton W. G. Selegiline can mediate neuronal rescue rather than neuronal protection. Mov. Disord, 1993; (Suppl 1):20-30.

63.Tedrud J. W., Langston J. W. The effect of deprenyl (selegiline) on the natural history of Parkinson's disease. Science, 1989;245:519-522.

64.Tolosa E., Valldoriola F., Marti M.J. New and emerging strategies for improving levodopa treatment. Neurology, 1994; 44(Supp 6):35-44.

65.Weiner W.J., Factor S. A., Sanchez-Ramos J. R., ve ark. Early combination therapy (bromocriptine and levodopa) does not prevent motor fluctuations in Parkinson's disease. Neurology, 1993;43;21-27.

66.Zoldan J., Friedberg G., Goldberg-Stern H., Melamed E. Ondansetron for hallusinosis in advanced Parkinson's disease. Lancet 1993;341:562-563.