Aspirinin kesfedilmesinin ardından tam bir asır geçti. Bu vesile ile, halen güncel medikal pratiği en fazla etkileyen ilaç olan aspirini, nörolojik indikasyonlarda kullanım prensipleri basta olmak üzere, kısaca bir kez daha tanıtmak amacıyla bu yazı kaleme alınmıstır.

Asetilsalisilik asit, akça söğüt (Salix Alba) basta olmak üzere pek çok bitkide bulunan neredeyse insanlık tarihi kadar eski bir ilaçtır. Salix alba, M.Ö. binbesyüzlü yıllara ait eski Mısır tabletlerinde ağrıyı öldüren bitki olarak geçmektedir. Hippocrates (M.Ö. 460-377) da salix alba kabuklarını ağrı tedavisinde kullanmıstır. M.S. 40-80 yıllarında yasamıs olan Romalı Dioscorides ise salix alba kabuğu suyunu gut ve diğer romatolojik hastalıkların tedavisinde denemistir. Daha sonra 18. yüzyıla kadar unutulduğu söylenebilir. Bu dönemde sadece folk tıbbı bağlamında kullanılmaya devam edilmis, bilimsel tıp alanında tercih edilmemistir. 18. yüzyılın basında İngiltere’de Edward Stone tarafından anti-pretik ve analjezik olarak kullanılmıs ve tekrar güncellesmistir. 1828 yılında Münih’de profesör Johann Andreas Buchner akça söğüt kabuğu ekstrelerinden salisin maddesini saflastırarak elde etmeyi basarmıstır. Bir yıl sonra Fransa’dan Leroux salisin’i kristal formunda gelistirmis, ardından bir İtalyan kimyageri olan Raffaele Piria (1814-1865) salisinden aktif madde olan salisilik asiti elde etmistir. 1853’de Strazburg’dan Charles Frederic Gerhardt ilk kez asetil salisilik asiti pürifiye etmeyi basarmıs ve Herman Kolbe (1818-1884) ise bu molekülü içeren stabil preparatı 6 yıl sonra yapmıstır. Salisilik asit 1874 yılında Frederic von Heyden tarafından piyasaya çıkarılmıstır. İki yıl sonra Berlin’de Charité Hastanesi’nde akut eklem romatizmasında asetil salisilik asit ekstresi kullanılmıs ve basarılı bulunmustur. Stricker salisilik asit ekstresinin analjezik, antiinflamatuar ve antipiretik bir ajan olduğunu bu dönemde yazdığı bir makalede açıklamıstır. Ancak henüz yeterince saflastırma yapılamadığı için salisilik asit ekstresinin acı tadı ve mideyi tahris edici etkileri önemli düzeyde bulunmaktaydı. 1896’da Bayer laboratuarından Felix Hoffman (1868-1946) salisilik asidin tolerabilitesi makül düzeyde olan formlarını gelistirmek üzere çalısmaya baslamıstır. Hoffman’ın babası ağır romatizma hastası olup salisilik asitin mevcut preparatlarını yan etkileri ve acı tadı tüzünden kullanamamaktaydı. Çalısmaları sonucunda, Hoffman 10 Ağustos 1897 günü asetil salisilik asidi sentetik olarak saf ve stabil formda elde etmistir. Bu formun ilk önemli klinik denemelerini Heinrich Dreser, Elberfeld’de gerçeklestirmis ve 1899’da analjezik, anti-inflamatuar ve anti-piretik etkilerini anlatan detaylı bir makale yayınlayarak ilacın tanınmasını sağlamıstır. Kurt Witthauer ise ilacın yan etkilerini aynı dönemde tanıtmıstır. Bayer firması tarafından 6 mart 1899’da Almanya’da ve 27 subat 1900’de Amerika’da Aspirin marka adıyla patent alınmıs ve seri üretimine geçilmistir. İlk yıl pudra formunda siselerde satılan aspirin, ertesi yıl tablet formunda üretilmistir. Aspirin aynı zamanda tablet formunda üretilen ilk major ilaçtır. Böyle baslayan aspirinin yüzyıllık hikayesi, sonraki dönemlerde genisleyen indikasyonlar ve yeni buluslarla günümüze kadar artan bir ilgiyle devam etmistir (24). Halen yılda 50 bin ton aspirin üretilmektedir. Sadece Bayer firması yılda 11 milyar tablet aspirin üretiyor. Üretilen aspirin ise yetmisden fazla ülkede satılmaktadır. Amerika Birlesik Devletleri’nde dakikada 50,000 tablet aspirin içilmektedir. Aspirin için harcanan para da yıllık 3 milyar doları bulmaktadır (24).

Aspirin yaklasık elli yıl etki mekanizması bilinmeden kullanılmıstır. 1971’de John R. Vane aspirin’in siklo-oksijenaz (COX) enzimini inhibe ettiğini göstermistir (42). Aspirin COX’u irreversibl olarak asetillemekte ve prostaglandin sentezini inhibe etmektedir. Vane bu bulusu ile 1982 Nobel Tıp Ödülünü almıstır. Son zamanlarda aspirinin özellikle analjezik etkisinin düsünüldüğünden daha kompleks bir mekanizma ile olustuğu anlasılmıstır. İlacın metaboliti olan salisilik asidin spinal düzeyde prostaglandin sentezini lokal olarak azaltması bu etkisine büyük olasılıkla katkıda bulunmaktadır.

Yetmisli yılların basında B. Smith ve J. Willis aspirinin trombosit agregasyonunu azalttıcı etkisini kesfetti. Aspirin COX inhibisyonu ile tromboksan-A₂ sentezini azaltarak antiaggregan etkinlik göstermektedir. Bu etki trombosit COX’unun irreversibl olarak asetile edilmesi nedeniyle yaklasık olarak trombosit yarı ömrü kadar (9 gün) sürer. Diğer NSAİDs ise geçici olarak antiaggregan etki yaparlar (21,29,34). Aspirin adrenalin, arasidonik asit, kollajen, antijen-antikor kompleksi ve trombonin aracılık ettiği aggregasyonu azaltır. Trombositlerin adezyonu üzerinde etkisi yoktur. Aspirin yüksek dozlarda endotelde prostasiklin sentezini azaltır. Bu nedenle çok yüksek dozlarda tromboz olusumunu artırıcı etkisi olabileceği belirtilmistir. Aynı etki paranteral preparatlar için de söz konusudur. Aspirinin endoteldeki inhibitör etkisi reversibldır. Çünkü COX enzimi endotel tarafından 3-6 satte tekrar yapılır. Ayrıca aspirin karaciğerde deasetile edildiği için endotelin büyük kısmı salisilata maruz kalır ve özellikle düsük dozlarda inhibisyondan kurtulur. Aspirin tromboksan A2 sentezini çok güçlü inhibe etmekle birlikte bu olayın trombosit aggregasyonundaki etkisi o derece fazla değildir. Aspirin trombosit aggregasyonunu genelikle orta derecede inhibe eder (34).

Son zamanlarda COX enziminin iki belki de üç subtipi olduğu anlasılmıstır (19). COX-1 enzimi fizyolojik durumlarda aktifken, COX-2 inflamasyon ile ilgilidir. Aspirin ise hem COX-1 hem de COX-2’yi inhibe etmektedir. Ancak COX-2’yi inhibe eden dozu daha fazladır. Aspirinin anti-inflamatuar, anti-piretik ve analjezik etkilerinden COX-2 inhibisyonu sorumludur. Antiaggregan etkisi ve gastrik ülser yan etkisi ise COX-1 üzerinden olusur. COX, endoplazmik retikulum membranına gömülü durumda, uzaysal olarak uzun hidrofobik kanalı olan bir enzimdir. Aspirin önce kanalın ortasında yer alan Arg¹²⁰’ye bağlanır ve ardından Ser⁵²⁹’u asetiller. Asetilserin enzimin anormal konformasyona geçmesine neden olur. Bu nonsteroid anti-inflamatuar ilaçların (NSAİDs) kompetetif, zaman bağımlı ve irreversibl olarak COX inhibisyonu yapmalarının tipik örneğidir. Aspirin COX-1’i bu sekilde inhibe ederken COX-2 üzerindeki etkisi daha farklıdır. COX-2 endoplazmik retikülümdan çok nukleus zarında bulunur, aspirin COX-2’i ser⁵¹⁶’dan asetiller ama sonuçta bu enzimin aktivitesi sadece modifiye olur. Asetile COX-2 prostaglandin G₂ değil 15-R-Hidroksi-eikosatetraenoik asit (15-R-HETE) üretir (1,19).

Aspirin asidik ortamda noniyonize formda olduğundan, en iyi mideden absorbe edilir. İlacın oral alınımını takiben 15-20 dakika gibi kısa sürede kan düzeyi minimum etkin dozu asar ve etkisi baslar. Aspirin ince barsağın proksimalinden de absorbe edilir. Tamponlu aspirin tabletleri (Alcacylâ , Nötrasâ ) kalsiyum, magnezum, aliminyum veya bikarbonat antasidlerini içermekte olup mide ve barsakta tabletin disintegrasyonu sonucu olusan partiküllerin çevresinde PH’sı daha yüksek bir diffüzyon tabakası olustururlar. Böylece hem dissolüsyon hızlanır hem de global mide PH’sı değismediğinden absorbsiyon azalmaz. Kombine tabletlerde etkinlik daha hızlı baslar ve kesin olmamakla birlikte aspirinin direk temasa bağlı gastrik mukoza irritatif etkisinin azaldığı bildirilmistir.

Aspirin karaciğer ve kanda salisilata hidrolize edilir. Salisilat aspirine göre daha fazla oranda plazma proteinlerine bağlanır. Oral olarak 600 mg aspirin verilmesi ile kanda en fazla 4 mg/dl’lik düzey olusur. Aspirinin letal dozu 20 gramdır ve bu dozda oral alımda plazma düzeyi 50 mg/dl’dir. İlaç ekstraselüler sıvı kompartmanlarında oldukça homojen olarak dağılır.

Aspirin ve ondan vücutta olusan sodyum salisilat doza bağımlı kinetik ile elimine edilir. Verilen doz az ise karaciğerde büyük çoğunluğu glisin ile konjuge edilmek süretiyle salisürik asit olarak böbreklerden itrah edilir. Çok az bir kısmı glukronat konjugatı ve gentizik asit seklinde veya serbest salisilat olarak itrah edilir. Verilen doz yüksek ise eliminasyon sıfır derece kinetiğine uyar ve büyük bir kısmı serbest salisilat olarak itrah edilir. Oral 300 mg dozun yarı ömrü 3 saat ike 10 gram verilirse bu süre 19 saattir. Birlikte fazla miktarda sodyum bikarbonat alınması veya eferfesan tablet seklinde aspirin kullanımında idrar alkalilestiğinden salisilat atılımı artar ve plazma düzeyi düser (21).

Anti-inflamatuar etkisi: Akut romatizmal atese (ARF) karsı güçlü etkinlik gösterir, hatta kalp yetmezliği yapacak kadar ağır kardit yoksa tek basına yeterli olabilir. ARF’de salisilemiyi 25-35 mg/dl’de tutacak dozda verilir (genellikle günde 5-8 gram). Eriskin tip romatoid artritte kullanılan en etkin ilaçlardandır. Bu endikasyonda da 3.5-5.5 gram/gün gibi yüksek dozlarda kullanılır.

Analjezik etkisi: Bu amaçla 500-750 mg dozunda kullanılır. Bazı kaynaklarda daha yüksek dozların analjezik etkiyi artırmadığı belirtilmisse de WHO migren atağında baslangıç dozu olarak 1200 mg’a kadar kullanılmasını önermistir. Analjezik etkisi oral alımını takiben 20 dakika gibi kısa bir sürede baslar. 500 mg dozunda 4-6 saatte bir tekrar edilebilir. Analjezik amaçla kullanılıyorsa günde 4 gram’dan fazla verilmemelidir.

Nöroloji klinik pratiğinde bu amaçla en fazla migren ve gerilim tipi bas ağrılarının tedavisinde kullanılmaktadır. Migren atağı tedavisinde 900 mg aspirin ile 10 mg parenteral metpamidâ kombinasyonu, son yıllarda ön plana çıkan sumatriptan tedavisine göre 1.4-1.7 kat daha az etkinlik göstermekle beraber, ucuzluğu, kolay kullanım, yüksek uyunç ve yan etki azlığı nedeniyle ilk ilaç olarak tercih edilebilir (39). Lizin asetil salisilat formunun ise neredeyse oral sumatriptana es değer etkinlik gösterdiği saptanmıstır (37). Aspirin ayrıca hem migren hem de episodik tip gerilim bas ağrısı proflaksisinde kullanılabilir (7,31). Ancak bu amaçla kullanılırken rebound bas ağrısı olusabileceği akılda olmalı ve aylık doz 45 gramı geçmemeli ve 10 günden sık kullanılmamalıdır (24).

Bu endikasyonda 300-1300 mg/gün gibi düsük dozlarda kullanılır. Dozun AMI proflaksisinde 2 mg/kg/gün ve diğer vasküler olaylarda 1 mg/kg/gün’den az olmaması a priori olarak zoruludur (27). Aspirinin antitrombositik etkisi ilaç henüz sistemik dolasıma geçmeden önce portal sirkülasyonda trombosit COX’unu inhibe etmesi ile baslar. ISIS-2 çalısmasında 162.5 mg oral dozun 1 saat içinde yeterli inhibisyon yapabildiği görülmüstür (29).

Aspirin oklüzif vasküler hastalıklarda (unstabil anjina pektoris, akut myokard infarktusu, TİA ve iskemik inme) sekonder proflaksi amacıyla kullanılır. Aspirin kullanımı ile vasküler nedenli ölümler genel olarak 1/6 ve non-fatal AMI ve inme riski ise 1/3 oranında azalır (3). Çesitli vasküler hastalıklarda aspirinin etkinliği arastıran önemli çalısmalardan elde edilen sonuçlar asağıda sunulmustur.

İlk olarak 1950’lerde L.L. Craven aspirinin kanama zamanına olan etkisini arastırırken, akut myokard infarktüsüne (AMI) karsı koruyucu özelliği olduğunu farketmistir (27). Bu daha sonra yapılan genis kontrollü çalısmalarla ve meta-analizlerle doğrulanmıstır (2-5,15). Aspirin AMI geçirmis kisilerde tekrarlama oranını yaklasık 5 kat azaltmaktadır (15).

ISIS-2 çalısması 1988 yılında 17187 AMI açısından riski olan hastada aspirinin koroner hastalıklarının yol açtığı ölüm oranını %23 azalttığını ortaya koydu (18). Aspirin AMI geçiren 1000 hastaya birkaç yıl düzenli verilirse bunların en az 40’ında AMI, iskemik inme veya TİA olusmasına engel olur (3). TİA geçiren hastaların aspirin ile sekonder proflaksiye alınması, 3 yıl içinde non-fatal inme, non-fatal MI ve kardiyovasküler ölüm oranını ortalama %25 azaltır (3,11). 1000 TİA veya minör inme geçiren hastaya 3 yıl aspirin verilirse 37’sinde kardiyovasküler hastalık ve komplikasyon gelismesi önlenebilir (3). Aspirinin bu koruyucu etkisi yas, cinsiyet ve kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak meydana gelir (29).

Uluslararası inme çalısması (38) ve Çin aspirin inme çalısmasında (8) akut iskemik strokta aspirinin etkinliği yaklasık 41,000 hastada arastırılmıs ve inmeyi tekiben nonselektif olarak her hastaya mümkün olduğu kadar erken dönemde verilmesi ile, 1000 hastadan 10 tanesinin ilk iki hafta içinde olusacak olan rekürren inme ve ölümden kurtarılabileceği ortaya konulmustur (6,8,38).

Aspirin kardiyovasküler hastalıkların primer proflaksisinde de etkindir. Ancak bu etkinlik düsük risk gruplarında azdır. Örneğin İngiliz doktorlar çalısması’nda (31) 5139 erkek doktorun 2/3’üne 500 mg/gün aspirin verilmis, 1/3’ü ise aspirin kullanmamıs ve 6 yıl sonunda total vasküler mortalite ve kombine olarak AMI, iskemik inme ve diğer kardiyovasküler hastalıkların gelisimde gruplar arasında farklılık bulunmamıstır. 1989 yılında Amerika’da 22071 doktor üzerinde yapılan ‘’Amerikan Doktorlar Çalısması’’ ise aspirinin AMI primer proflaksisindeki etkin olduğunu gösterdi. Çalısma baslangıçta 8 yıl olarak planlanmıs olmasına rağmen, aspirin alan grupta AMI insidansının %44 daha az olması nedeniyle, 4. yılında tamamlanmadan sona erdirildi. Bu çalısmaya katılan doktorların %99’unun ise daha sonra yasam boyunca aspirin kullanmaya devam ettikleri görüldü (32). Ancak bu çalısmada da aspirin alanlarda kardiyovasküler nedenli ölümün anlamlı olarak azalmadığı ve düsük oranda da olsa hemorajik inmelerde artıs olduğu saptandı. Düsük risk gruplarında aspirin ile 5 yıl primer proflaksi uygulanırsa 1000 hastadan ancak 4’ünde ciddi kardiyovasküler olayların engellenebileceği sonucu çıkmıstır (29).

Aspirinin yüksek risk gruplarında primer proflaksi için kullanımı ile yararlılık oranı artar. 2035 kronik anjina paktorisli hastada (20) aspirin ile ani ölüm ve AMI insidansı %34 oranında azamıstır. Bu orta riskli gruptan 1000 hastaya 4 yıl süre ile 75 mg/gün aspirin verilirse 51’inde önemli kardiyovasküler hastalık gelisimi engellenir. Bu koruma oranı yaklasık olarak düsük risk grubunun 10 katıdır. 3711 diabetli hastada 5 yıl süreyle 650 mg/gün aspirin kullanımı ile AMI %28, iskemik inme %16 ve önemli kardivasküler olaylar %18 azalmıstır (13). Ancak yedinci yıl sonundaki analizde koruyuculuk oranlarında düsme gözlenmistir.

İnme primer proflaksisinde de aspirin ile risk %25’e varan oranda azalır. Amerika’da 1994 rakamları ile 20 milyon insanın inme açısından riskli grupta olduğu düsünülürse aspirin ile en az 5 milyon kisi felç olmaktan kurtarılabilir (11,27).

Amerikan Kalp Birliği, 1992’de aspirinin AMI infarktusu gelisimini %50 oranında azalttığını ve aspirin alırken AMI olursa bu durumda da fatal gidisi %20 oranında düsürdüğünü duyurmustur (15).

Aspirin ayrıca koroner bypass yapılan hastalarda greftin erken tıkanmasını %50 oranında azaltmaktadır (4). Aspirin kullanımı ile bypass yanısıra anjioplasti, periferik greftler, arteriovenöz anostomozların patensinin de arttığı saptanmıstır.

1 gram dozunda verilirse post-operatif derin ven trombozunu %39 ve buna bağlı pulmoner tromboemboliyi ise %64 azaltır (5).

1994 yılında R. Peto o zamana kadar yapılan 140,000 hastayı ilgilendiren 300 kadar çalısmanın metaanalizini yaparak uygun süre ve dozda aspirin verilirse dünyada sadece aspirin verilmesi ile en az 100,000 ölümün önlenebileceğini saptadı (27).

1991 yılında, 600,000 gönüllünün 8 yıl düzenli aspirin kullanımına dayanan bir çalısmada, aspirinin kolon karsinomu riskini %40 azalttığı gösterilmistir (40). Bu 1995 yılında Amerikada 90,000 hemsire’nin 10 yıl düzenli aspirin kullandığı hemsireler çalısmasında da doğrulanmıstır. Ayda 16 kez’den fazla aspirin kullananlarda kolon karsinomundan ölüm oranı bariz olarak düsüktür. Aslında kolorektal Ca’da COX-2 over-ekspresyonu olduğu ve bunun apoptoza rezistans yarattığı, aspirin ile ve daha belirgin olarak gelistirilecek spesifik COX-2 inhibitörleri ile bu etkilerin tersine çevrilerek kolon Ca’da terapötik ve proflaktik etki elde edilebileceği belirlenmistir (25,26,36)

Meme karsinomuna karsı koruyucu etkisi:

Aspirin interlökin-2 ve g -interferon salınımını azaltmaktadır. Bu nedenle meme kanserine karsı koruyucu olabileceği iddia eilmistir (27).

1992 yılında 4600 doğum üzerinde yapılan bir çalısmada 60-150 mg dozunda aspirinin ilave risk olusturmaksızın preklampsi sıklığını %12 kadar düsürdüğü belirlendi (9). Ancak daha yüksek dozlarda aspirin, fetusa büyük ölçüde geçmesi, gebeliğin ve doğum eyleminin uzaması, anemi, fetusta hemostaz anormallikleri, duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon gibi önemli yan etkilere sebep olur. Bu gün gebelikte rutin olarak uygulanması tavsiye edilmemektedir.

İskemik strok hayvan modellerinde nöronlarda COX-2 ekspresyonunun arttığı gösterilmistir (33). Aspirinin bu yönde etkisi olduğu söylenemezse de kan beyin bariyerini geçebilen yeni selektif COX-2 inhibitörlerinin inmede terapötik potansiyeli olabilir (19).

Alzheimer hastalığında inflamasyonun olusumu ve devamında lokal sitokin aktivasyonun rolü olduğundan COX-2 ekspresyonu artmıstır. Bu nedenle aspirin ve diğer NSAİD’ların etkili olma potansiyelleri vardır (14).

Diğer indikasyonlar: Aspirin radyasyon nedenli diyareyi etkin olarak düzeltir. Besin allerjisine bağlı diyarede de yararlı olabilir. Son zamanlarda katarakt gelismesini, triptofan düzeyini düsürerek engellediği saptanmıstır. Aspirin diabetik mikroanjiopati’de de yararlı bulunmustur (27).

YAN ETKİLERİ

1- Gastropati: Aspirin tedavinin ilk iki haftası içinde mide basta olmak üzere tüm gastrointestinal sistemde (GİS) mukozal epitel dökülmesi ve yüzeyel petesi formasyonu olusturur. Tedavinin devamı ile genellikle üçüncü aydan sonra ülser, kanama ve perforasyon gelisimine neden olabilir. Günde 1 gramdan fazla aspirin alanlarda gizli kanama oranı %50’den fazladır (16). Düzenli aspirin ile bir yılda peptik ülser gelisme oranı %15-20 olup, hastaları %3’ünde kanama ve/veya perforasyon olusur (23).

Aspirin gastropatisi içeriğinde yer alan ülserojenik lezyonlar, peptik ülserden farklı olarak daha çok midede olur. Olguların en fazla dörtte birinde ise duedonal ülser gelisir. Yaslılık, kadın cinsiyeti, daha önceden peptik ulkus öyküsü olması, birlikte antikoagülan, diğer nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, veya diger ülserojenik ilaçların (Glukokortikoidler gibi) veya alkol ve sigara kullanımı ile gastropati oranı artar (21). Yüksek doz ve uzun süre kullanımda da risk artmaktadır. Aktif peptik ülseri olan hastalarda ise kısa süreli ve daha düsük doz aspirin kullanımıyla bile masif kanama riskinin arttığı belirtilmistir.

Aspirin gastropatisinde ilacın asidik karakteri nedeniyle olusan topikal tahris etkisi ve prostaglandin inhibisyonu birlikte rol oynamaktadır. IV kullanımda veya barsak kaplamalı tabletlerde bu tahris etkisi daha azdır. Yemeklerle birlikte alınması veya bol su ile içilmesiyle de tahris azalır. Tamponlanmıs aspirin tabletlerinin ülserojenik etkisi literatürde aksi yönde yayınlar çok olmakla birlikte konvansiyonel preparatlardan pek az değildir.

Aspirine bağlı ülser histamin H2 reseptör blokerlerine iyi yanıt vermez., Mizoprostol ve benzeri prostaglandin E2 analogları kullanılmalıdır. Aspirinin diğer gastrointestinal sistem yan etkileri bulantı, kusma, dolgunluk, dispepsi ve konstipasyondur.

2- Kanama: Aspirin trombosit aggregasyonunu azaltarak kanama zamanını uzatır. Daha yüksek dozlarda fibrinojeni ve protrombin dahil karaciğer kaynaklı pıhtılasma faktörlerini de azaltır. Ayrıca daha da yüksek dozlarda fibrinolitik aktiviteyi de artırır. Kanama komplikasyonları antikoagülanlarla birlikte kullanıldığında aditif etki ile artıs gösterir.

3- Allerji: Brons astması olan hastalarda astım krizine yol açabilir. Ayrıca ürtiker ve anjioödem de yapabilir.

4- Aspirin terapötik dozlarda solunum merkezini hafif derecede stimule eder. Subtoksik terapötik düzeylerde respiratuar alkaloz, toksik düzeylerde ise metabolik asidoz gelisebilir.

5- Yüksek riskli hastalarda ve yaslılarda aspirin kullanımı ile akut böbrek yetmezliği gelisimi riski artar (35). Ancak bu genellikle antiinflamatuar dozda kullanıldığında beklenen bir etkidir (29). Aspirin böbrekte prostaglandin E2 ve prostasiklini inhibe etmek suretiyle glomerüler filtrasyon hızını ve renal kan akımını azaltır. Özellikle plazma volümünün azaldığı ve perfüzyon basıncının düstüğü durumlarda renal kan akımı prostaglandinlerle ayarlanır. Prostaglandinlerin aspirin ile azaltımı da prerenal böbrek yetmezliğini indükler. Aspirin, prostaglandinlerin natriüretik ve ADH’yı modüle edici etkilerini inhibe ederek, vücutta su ve tuz tutulumunu, ödem olusumunu artırır. Bu suretle diüretiklerin antihipertansif etkilerini de antagonize eder (41).

6- Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda aspirin eklenmesi ile kan basıncı kontrolünün bozulduğu bildirilmistir (28). Özellikle yaslı hastalarda aspirin tedavisine baslanması ile sınırda hipertansiyonun daha etkin tedavi gerektiren düzeylere çıktığı gözlenir. Ağır kalp yetmezliği olgularında enalaprilin yararlı etkisini antagonize edebilir (17). Yüksek dozlarda (>20 md/dlt) ARF’li hastalarda kalp yetmezliğini manifest hale getirebilir.

7- Aspirin renal itrahı azaltmak suretiyle düsük dozlarda hiperürisemi yapar. Günde 5 gram üzerindeki dozlarda ise ürikozürik etki gösterir.

8- Normal insanlarda aspirin glikojenolizis, hiperglisemi ve glukozüri olusturur. Diabetes mellituslu hastalarda ise aynı dozda glukoz utilizasyonunu azaltır, glisemiyi düsürür ve insülin gereksinimini azaltır. Çocuklarda salisilat zehirlenmesinde de hipoglisemi olusur.

9- Aspirinin düsük de olsa hepatotoksik etki potansiyeli vardır. Özellikle çocuklarda Reye sendromuna neden olabilir.

10- Aspirin fetusa önemli oranda geçer ancak önemli fetal malformasyona neden olmaz. Gebelikte kullanımı ile doğum eyleminin uzadığı, doğumun hafifçe geciktiği saptanmıstır. Doğuma az bir zaman kala, kısa süre boyunca kullanıldığında, doğum kanamaları ve çocukta intrakranial kanama riskinin arttığı bildirilmistir. Ayrıca duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmoner hipertansiyona neden olabilir. Yani doğanda serbest bilirubin düzeyini artırabilir. Gebeliğin son üç ayında mutlak zorunlu olmadıkça aspirin kullanılmamalıdır. Ancak CLASP çalısmasında gün 160 mg altındaki dozlarda preeklampsiyi azalttığı da bildirilmistir.

11- Aspirin emziren annelerde de kullanılmamalıdır. Glukronat konjugatı seklinde sütten sekrete edilir ve çocukta yan etkilere neden olabilir.

12- Aspirinin kondrotoksik etkisi vardır. Normal ve osteoartritli hastalarda kıkırdak dokusunda glukozaminoglukan sentezini bozduğu ve proteoglikan kaybını artrdığı gösterilmistir. Bu nedenle osteoartrit gibi durumlarda uzun süre aspirin kullanımından kaçınılması önerilir. Bu yan etki mizoprostol ile azalır.

13- Aspirin zehirlenmesi: Orta derecede olan zehirlenme tablosuna salisilizm adı verilir. Bu durumda klinikte bas dönmesi, bas ağrısı, uyusukluk, görme bulanıklığı, isitme kaybı, tinnitus, hiperventilasyon, bulantı, kusma ve diyare gözlenir. Aspirinin ototoksisitesi reversibl olup zehirlenmenin erken habercisi konumunda bir semptomdur. Doz daha fazla ise dispne, konfüzyon, deliryum, eksitasyon, hallüsinasyon ile karakterize ağır zehirlenme tablosu gelisir. Hipoalbuminemi olan hastalarda salisilizmin daha düsük dozlarda meydana gelebileceği unutulmamalıdır. Zehirlenme esnasında ates, asidoz, dehidratasyon, deri döküntüsü de gözlenir.

1-Allen KN. Aspirin-now we can see it. Nature Med-1995;1:882-883

2-Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment. BMJ-1988;296:320-331

3-Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-1: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ-1994;308:81-106

4-Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-2: Maintenance of vascular graft of erterial patency by antiplateler therapy. BMJ-1994;308:159-168

5-Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-3: Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ-1994;308:235-246

6-Bousser MG. Aspirin or heparin immediately after a stroke? Lancet-1997;349:1564-1565

7-Buring JE, Peto R, Hennekes CH. Low-dose aspirin for migraine prophylaxis. JAMA-1990; 264: 1711-1713

8-Chen ZM, Xie JX, Peto R et al. Chinese Acute Stroke Trial (CAST): 10,000 aspirin vs 10,000 placebo. Cerebrovasc Dis-1997;7 (suppl-4):20 (Abstract) ve Lancet-1997;349:1641-1649.

9-CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy). A randomised trial of low dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among 9364 pregnant women. Lancet-1994;343: 619-629.

10-Colins R, MacMahon S, Flathner M, et al. Clinical effects of anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction: Systematic overview of randomised trials. BMJ-1996;313:652-659.

11-Collins R, Peto R, Baigent C, Sleight P. Aspirin, heparin, and fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction N Engl J Med-1997; 336:847-860.

12-Ellerbeck EF, Jencks SF, Radford MJ et al. Quality of care for medicare patients with acute myocardial infarction: a four-state pilot study from the cooperative cardiovascular project. JAMA-1995;273:1509-1514.

13-ETDRS investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. JAMA-1992;340: 1292-1300.

14- Fricker J. NSAIDs may reduce risk of Alzheimer’s disease. Lancet-1996;347:958.

15-Fuster V, Dyken ML, Vokonas PS, Hennekes C: Aspirin as a therapeutic agent in cardiovascular disease (AHA medical/Scientific Statement-Special Report). Circulation-1993;87:659-675

16-Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. A meta-analysis. Ann Intern Med-1991;115: 787-796.

17- Hall D, Zeitler H, Rudolph W. Counteraction of the vasodi,lator effects of enalapril by aspirin in severe heart failure. J Am Coll Cardiol-1992;20: 1549-1555.

18-ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet-1988;349-360

19-Jouzeau JY, Terlain B, Abid A, Nédéléc E, Netter P. Cyclo-oxygenase isoenzymes. How recent findings affect thinking about nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drugs-1997;53:563-582

20-Juul-Möller S, Edvardsson N, Jahnmatz B et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet-1992; 340: 1241-1245.

21-Kayaalp O. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar. Rasyonel tedavi yönünden tıbbi farmakoloji-2. cilt, yedinci baskı, Feryal Matbaacılık,1995:1957-2013.

22-Kutzner T. Upcoming alternatives to aspirin for antiaggregant therapy in stroke prevention. Eur NEurol-1996;36:253-259.

23-Lanza FL. Gastrointestinal toxicity of newer NSAIDs. Am J Gastroenterol-1993;88:1318-1323.

24-Latta G, Mück H, Schunk C. Questions and answers on acetylsalicylic acid for headache and migraine. Bayer, Leverkusen, 1996;1-54

25-Marcus AJ. Aspirin as a prophlaxis against colorectal cancer. N Engl J Med-1995;333: 656-658.

26-Muscat JE, Steelman SD, Wynder EL. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and colorectal cancer. Cancer-1994; 74: 1847-1854.

27-Mück H, Latta G, Loose-Wagenbach I. Questions and answers about antiplatelet therapy with acetylsalicylic acid. Bayer, Leverkusen, 1995;1-38

28-Oates JE, Fritz-Gerald GA, Branch RA et al. Clinical implications of prostaglandin and tromboxane A2. N Engl J Med-1988; 319:761-767.

29-Patrono C. Aspirin as a antiplatelet drug. N Engl J Med-1994; 330:1287-1294.

30-Patrono C, Roth GJ. Aspirin in ischmic cerebrovascular disease. How strong is the case for a different dosing regimen? Stroke-1996;27:756-760.

31-Peto R, Gray R, Collins R et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. BMJ-1988; 296: 313-316

32-Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing physicians’ health study. NEJM-1989;321:129-135

33- Planas AM, Soriano MA, Rodriguez-Farre E et al. Induction of cyclooxygenase-2 mRNA and protein following transient focal ischemia in the rat brain. Neurosci Lett-1995; 200:187-190.

34-Roth GJ, Calverley DC. Aspirin, platelets and thrombosis: Theory and practice. Blood-1997;83:885-898.

35-Sandler DP, Burr FR, Weinberg CR. Nonsteroidal anti-inflammatory drugsand the risk for chronic renal disease. Ann Intern Med-1991;115:165-172.

36-Sano H, Kawahito Y, Wilder RL, et al. Expression of COX-1 amd 2 in human colorectal cancer. Cancer Res-1995;55: 3785-3789.

37-Tfelt-Hansen P, Henry P, Mulder LJ, et al. The effectiveness of combined oral lysine acetyl-salicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine. Lancet-1995; 346: 923-926

38-The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischemic stroke. Lancet-1997; 349: 1569-1581

39-The oral sumatriptan and aspirin plus metoclopramide comparative study group. A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral metoclopramide in the acute treatment of migraine. Eur Neurol-32:177-184

40-Thun MJ, Namboodiri MM, Heath Jr CW. Aspirin and reduced risk of fatal cancer. NEJM-1991;325:1593-1596

41-Toto RD. The role of prostaglandins in NSAID induced renal dysfunction. J Rhematol-1991;18 (suppl-28): 22-25.

42-Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature New Biol-1971;231:232-235