Erken başlangıçlı ailesel Alzheimer hastalığında üç gen mutasyonu ve geç başlangıçlı ailesel Alzheimer hastalığında bir yatkınlık faktörü gösterilmiţtir (Tablo 1). Erken başlangıç gen mutasyonları tüm Alzheimer hastalarının ancak %2-7’ sinde gösterilmesine karşılık 60 yaşın üzerinde Alzheimer hastalarının en az yarısında apolipoprotein E e 4 aleli saptanmıştır. APOE’ nin Alzheimer hastalığında biyolojik önemi bilinmesine karşın, APOE genotiplemesinin klinikte kullanımı tartışmalıdır. Genel kanı, hastalık geliştirme riskinin belirlenmesi amacı ile kullanılmaması, Alzheimer hastalığında diğer konvansiyonel tanı yöntemleri ile birlikte kullanılmasıdır.

Apolipoprotein E geni 19. kromozomun uzun kolunda (19q 13.2) yer almaktadır. Gen tarafından kodlanan protein 299 aminoasit, 34.200 moleküler ağırlığa sahip, kolestrol taşıyan bir plazma proteinidir. Astrositler tarafından da sentezlenen bu proteinin beyinde fizyolojik rolü bilinmemektedir.

İnsan APOE geni polimorfik, birden fazla alele sahiptir. En çok görülen üç alel; APO E-e 2, APO E-e 3 ve APO E-e 4’ tür (Tablo 2). Bu üç alel tarafından sentezlenen APO E proteinlerinin hepsi aktif proteindir, ancak farklı kimyasal ve biyolojik özelliklere sahip apolioprotein izoformları vardır. Apolipoprotein izoformları aminoasit diziliminde gelişen iki ayrı yerde farklılık sonucu oluşur (Tablo 3). Bireyler ana ve babalarından birer alel aldıkları için altı tip sık görülen APO E genotipine sahip olma şansına sahiptirler.

Alzheimer hastalığının gelişmesi için bireylerin APOE e 4 aleline sahip olması gerekli değildir. e 2 ve e 3 aleline sahip, önemli sayıda bireyde de Alzheimer hastalığı geliştiği görülmüştür. Bu nedenle APOE-e 4 alelinin Alzheimer’ e neden olan değil, duyarlılığı sağlayan gen olduğu düşünülmektedir. Tablo 4’ te APOE’ nin Alzheimer hastalığında öne sürülen patolojik etkisi özetlenmiştir.

Normal kontroller ve diğer demans hastaları ile karşılaştırıldığında, Alzheimer hastalarında APOE e 4 aleline sahip olma oranının en az iki kat fazla olduğu bilinmektedir. Bu oran 60-75 yaşlarında başlangıç gösteren Alzheimer hastalarında daha da fazladır. Dokuzuncu ve onuncu on yıllarda Alzheimer hastalığı başlayan hastalarda bile bu oran, 60-75 yaşlarında Alzheimer hastalığı gelişen kişilerdeki kadar fazla değildir.

Alzheimer hastalığı gelişme riski APOE e 4/e 4 genotipine sahip kişilerde en fazla, e 2/e 2 veya e 2/e 3 genotipine sahip kişilerde en azdır. Risk sahip olunan APOE e 4 alel sayısı ile orantılı olarak artmaktadır. Ancak diğer genetik ve epigenetik faktörler, bu riski etkileyebilirler. APOE-e 2 alelinin Alzheimer hastalarında en az bulunan alel olması nedeniyle, Alzheimer hastalığına karşı koruyucu bir genetik faktör olduğu düşünülmektedir.

Diğer demans nedenlerinde de APOE e 4’ ün yatkınlık faktörü olup olmadığı araştırıldığında böyle bir yatkınlık gözlenmemistir.

APOE genotipinin belirlenmesinde en fazla kullanılan yöntem, venöz kanda lökosit DNA’ sının “polymerase chain reaction (PCR)” tekniği ile analizidir. Apolipoprotein E izoformları ise, plazmada elektroforez tekniği ile saptanabilir. Genomik DNA analizi otopsi ya da cerrahi materyalda yapılabileceği gibi canlı doku olarak yanak (“buccal”) hücrelerde kullanılabilir. APOE genotipin bu yöntemlerle saptanması genelde güvenilir testlerdir. Yaklaşık 100 000 kişiden bir kişi e 4, e 3 ya da e 2 alellerinden farklı bir alele sahiptir. Yanlızca bu durumda test sonuçlarının yorumlanması karmaşıklaşmaktadır.

Son çalışmalar östrojen yerine koyma tedavisi ve anti-inflamatuar ajanların Alzheimer hastalığı gelişme riskini azalttığı ya da hastalığın gelişmesini geciktirdiğini göstermiştir. Östrojen ile jinekolojik kanserlerin gelişmesi arasında bir ilişki olduğu bilinmektedir. Bu nedenle koruyucu tedavinin kime verileceği yarar-zarar oranlarının bilinmesini gerektirir. APOE genotip tayini kişinin Alzheimer hastalığına yatkınlığını gösterebileceği için bu gibi durumlarda yararlı olabilir. APOE genotip tayininin hastalığın gelişme riskini tayinde yararlılığı daha tanımlanmamıştır. Genel kanı, APOE genotip tayininin hastalık gelişme riskini belirlemek için asemptomatik kişilerde kullanılmamasıdır. Ancak ileride Alzheimer hastalığının etkin tedavisi ya da koruyucu tedavisinin bulunması halinde, asemptomatik hastalarda APOE genotip tayininin yapılması yararlı olabilir.

Rochester Minnesota’ da Peterson ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, hafif bilişsel bozukluk gösteren, Alzheimer hastalığı tanısı koyduracak kadar bilişsel yitimi olmayan 66 kişinin yılda %15’ inde demans geliştiği, APOE e 4 aleline sahip kişilerde demans gelişiminin belirgin derecede fazla olduğu görülmüştür. Bu bulgular APOE genotiplemesinin gizli demans olgularının klinik değerlendirilmesinde yararlı olduğunu göstermektedir.

APOE genotiplemesi Alzheimer Hastalığının tanısında dışlama kriteri olarak kullanılmamalıdır. Eğer APOE-e 4 aleline sahip olma, Alzheimer hastalğının tanısında tek kriter olarak kullanılırsa, Alzheimer hastalarının %40’ından fazlası tanınamazlar. APOE genotip tayininin şimdi kullanılan klinik ve laboratuar tetkiklerine ek olarak kullanılması önerilmektedir. NIA/ Alzheimer Birliği çalışma grubu APOE genotiplemesinin diğer laboratuar tetkiklerine ek olarak kullanılıp kullanılmamasını hastayla karşılaşan doktora bırakmış, APOE genotiplemesinin rutin kullanımını önermemiştir. Diğer bir grup, “American College of Medical Genetics” ise testin sensitivite ve spesifitesinin bilinmemesi nedeniyle klinikte kullanımını önermemektedir.

APOE genotiplemesinin pozitif ve negatif tahmin değeri, geniş, otopsi ile korrele edilmiş prospektif bir çalışma ile tanımlanmamıştır. Ancak yayınlanan üç küçük çalışma APOE e 4 aleline sahip olmanın %96-100 oranında, yüksek pozitif tahmin değeri olduğunu göstermiştir.

Bu durumda hangi hastalarda APOE genotiplemesinin ek test olarak kullanılması gerektiği sorusu ortaya çıkmaktadır. Demans başlangıcı 60-75 yaşları arasında olan, diğer demans nedenlerinin dışlandığı ve tanıda netliğe gereksinim duyulan olgular uygun adaylar olarak görünmektedir. Tanıda daha fazla netliğe gereksinim duyulan olgulara örnekler, sessiz, atipik semptomları olan, hastalığın ilerleyişi yavaş olan, ve araştırma ilacı kullanılması düşünülen olgulardır. Bilişsel yitimin olmadığı vakalarda testin tanısal değeri yoktur.