Dementia Update. American Academy of Neurology 49th Annual Meeting, April 12-19, 1997 Boston, MA: 1997, American Academy of Neurology Press,USA,1997 39-61,12 kaynak

Selkoe DJ, Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA.

Kisaltarak çeviren: E. Saka, K. Selekler, HÜTF Nöroloji AD, Ankara

Huntington hastaligi, amyotrofik lateral skleroz gibi çarpici histolojik bulgulari olmayan nörodejeneratif hastaliklarda moleküler gelismeler ailevi formlara bagli genlerin pozisyonel klonlama teknigi ile elde edilmistir. Alzheimer hastaliginda ise genetik faktörlerle ilgili bilgilerin elde edilmesi morfolojik genotipin biyokimyasal olarak incelenmesi ile baslamistir. Alzheimer patolojisinin klasik tanisal özellikleri olan nörofibriller yumaklar ve senil (amiloid) plaklarin 1970’ li yillarin sonlarindan beri biyokimyasi, nöroanotomisi ve moleküler biyolojisi derin olarak arastirilmistir. Bu arastirmalar, amiloid Beta -proteininin (ABeta ) progresif bir sekilde serebral dokuda birikmesinin, hastaligin gelismesinde erken, degismez ve muhtemelen gerekli bir faktör oldugunu göstermistir. Alzheimer hastaliginin olusmasinda etken olan genlerin belirlenmesindeki gelismeler, meningovasküler amiloid çökeltisinin peptid subünitinin aritilmasi ile baslamistir. Bu 40 aminoasit içeren peptit’e Glenner tarafindan amyloid Beta -proteini ismi verilmistir.Daha sonra “b -amyloid precursor protein” (Beta APP)’in ABeta bölgesindeki aminoasitlerin mutasyonu sonucunda degismesinin Alzheimer hastaliginin moleküler nedeni oldugu bulunmustur. Beta APP, düsük agirlikli lipoprotein reseptörü, insülin reseptörü gibi iyi bilinen reseptörlere benzer çekilde, degisik hücre zarlarina tek transmembran bölgesiyle tutunan ve hücre yüzeyinden projekte olan büyük bir glikoproteindir (fig. 1). Beta APP’i kodlayan cDNA’ nin 1987’ de Benno Mueller-Hill, Beyreuther ve arkadaslari tarafindan klonlanmasinin ardindan, proteinin nöronlar, astrositler, endotel hücreleri, düz kas hücreleri gibi hemen tüm memeli hücreleri tarafindan eksprese edildigi görülmüstür. Ancak bu proteinin ABeta fragman çökeltileri yalnizca beyinde ve beynin özellikle limbik ve neokortikal gri bölgesinde izlenmistir. Ekstrasellüler amyloidi olusturan ABeta , Beta APP’nin 40-42 aminoasit içeren bölgesini olusturur ve 28 aminoasit transmembran bölgesinin disini, 12-14 aminoasitlik bölgesi ise transmembran bölgesinin ilk aminoasitlerini olusturmaktadir. ABeta bölgesinin bu topografik özelliginden dolayi, ABeta ‘ nin beyin ekstrasellüler araligina serbestlesmesinden önce, buna neden olacak bir olayin hücre membranini etkilemesi gerektigi düsünülmüstür. Bu düsünce amyloid çökeltilerinin hastalik prosesine ikincil gelistigi hipotezini desteklemistir.

ABeta ve onun prekürsör proteini ile ilgili çalişmalar ilerlerken, bir yandan da nörofibriller yumaklarin içerigi araştirilmiştir. 1960’ li yillarin başinda Michael Kidd ve Robert Terry elekton mikroskopi ile bu yumaklarin çift helikal filamentler (PHF) olarak tanimlanan protein ipliklerinden oluştugunu göstermişlerdir. 1980’ li yillarda immünokimyasal ve biyokimyasal analizler, “microtubule-associated protein” olan tau’ nun bu anormal ipliklerin ana komponenti oldugunu göstermiştir. Daha sonra Virginia Lee ve arkadaşlari tarafindan bu ipliklerinin hemen tamaminin tau’ dan oluştugu gösterilmiştir. Morfolojik çalişmalar ise Alzheimer korteksinde bütün yapisal olarak anormal olan dendrit ve aksonlarda görülen yumaklarda PHF’ lerin ayni ya da benzer oldugunu göstermiştir. Alzheimer beyninde bu modifiye sitosikeleton proteinin bu kadar yaygin izlenmesine ragmen, tau’ yu kodlayan genin klonlanmasi ile Alzheimer hastaliginin herediter formlarinda bu gene ait defekt gözlenmemiştir. Ayni zamanda benzer modifiye tau proteinleri subakut sklerozan panensefalit, Kuft hastaligi, Hallervorden-Spatz hastaligi, Guam’ in Parkinson demans kompleksi ve pugilistik demans gibi degişik beyin hastaliklarinda da gözlenmiştir.

Alzheimer hastaliginda genetik çalişmalar:

Alzheimer hastaliginda klinik ve moleküler genetik çalişmalar ise otozomal dominant formlarin incelenmesi ile başlamiştir. Trizomy 21 (Down sendromu) hastalarinin degişmez bir şekilde Alzheimer hastaligina benzer nöropatolojik fenotip oluşturmalari nedeni ile gen defektinin 21. kromozomda oldugu düşünülmüştür. 1987’ de Beta APP geninin klonlanma ile 21. kromozomun uzun kolunda lokalize oldugu bulunmuş, 1991’ de ise ailevi Alzhemier hastalarinda Beta APP geninin kodlanan bölgesinde mutasyonun varligi gösterilmiştir.

Degişik etnik gruplardaki diger ailelerle yapilan çalişmalar ise Beta APP geninde farkli “missense” mutasyonlarin varligini göstermiştir. Ancak bu çalişmalar yalniz alti “missense” mutasyonunu göstermiş olup, dünyada yalnizca bir kaç düzüne ailedeki Alzheimer gelişmesinin genetik bazini açiklayabilmektedir.

Bu gelismeleri takiben Gerald Schellenberg, Thomas Bird ve arkadaşlari erken başlangiçli Alzheimer hastaligi olan ailelerde genetik defektin 14. kromozomun uzun kolunda lokalize oldugunu göstermiştir. Son zamanlarda sorumlu genin S182 oldugu bulunmuş ve bu gen tarafindan kodlanan proteinin membran reseptörleri, kanal proteinlerine benzer şekilde hücre membranini yedi bölgede geçen bir protein oldugunu göstermiştir. Degişik etnik gruplardaki ailelerde S182 geninde en az sekiz farkli “missense” mutasyonun varligi görülmüştür.

Biyokimyasal çalismalar ABeta ‘ ye baglanma kapasitesi olan apolipoprotein E’ nin varligini göstermis ve genetik çalismalar bu proteini kodlayan genin19. kromozomde lokalize oldugunu göstermistir. Waren Strittmatter ve Allen Roses ApoE geninin e 4 polimorfizminin, geç baslayan Alzheimer hastaliginda majör risk faktörü oldugunu belirtmistir. Daha sonraki çalismalar birçok etnik grupta, bir ya da iki ApoE e 4 alelinin bulunmasinin geç baslangiçli Alzheimer gelisme riskini belirgin sekilde artirdigini ve baslangiç yasini düsürdügünü, buna karsin ApoE e 2 alelinin bulunmasinin ise hastaligin gelisme riskini azalttigini göstermistir. Apo E e 4 aleline sahip olunmasi vakalarin % 40-50 sinde Alzheimer hastaligi gelismesinde majör genetik risk faktör oldugu belirtilmektedir.

Beta APP Proteini metabolizma bozukluğunun genetik Alzheimer hastalığı ile ilişkisi

Beta APP proteinin büyük bir bölümü golgi aparatı, lizozom ve endozomlar gibi hücre içi zarlarda lokalizedir. Hücre zarında yalnızca küçük bir bölümü lokalizedir. Hücre zarında lokalize olan proteinin, amino terminali ile transmembran bölgesi arasındaki bölümü hücre zarından ekstrasellüler bölgeye projekte olmaktadır (Fig. 1). Bu proteinin membrana tutulan bölümünün 12 aminoasit önünde a -sekretaz olarak adlandırılan proteolitik enzim tarafından parçalandığı, ve bu çözülebilir büyük ektodomain’in (APPs ) ekstrasellüler aralığa salındığı, hücre kültürlerinde gösterilmiştir. APPs ‘ nin normalde insan beyin-omirilik sıvısında ve serumda bulunduğu gösterilmiştir. APPs ‘ nin fonksiyonunun sunlar olduğu düşünülmektedir: 1- Tripsin, kimotripsin, faktör XI gibi serin proteazlarının inhibisyonu, 2- bazı hücrelerin ekstrasellüler matrikse adhezyonu, 3- yara iyileştirici ve tropik etkiler. Ayrıca parçalanmamış Beta APP holoproteinin bilinmeyen bir liganda reseptör olduğu ve hücreler arası ilişkiyi sağladığı düşünülmektedir. Beta APP, a -sekretaz tarafından koparılmadıysa, iki alternatif sekretaz aktivitesi ile koparılmaktadır: Beta -sekretaz ABeta ‘ yi amino teminalinden, g -sekretaz karboksi terminalinden koparmaktadır. Bu bulgular, Beta APP eksprese edilen hücrelerde, Ab ‘ nın hafif asidik intrasellüler veziküllere devamlı salındığını ve buradan ekstrasellüler aralığa bırakıldığını göstermektedir. ABeta ‘ nın az oranda ve agrege olmadan bulunması halinde, fizyolojik görevi olduğu düşünülmektedir. Asetilkolin ve bradikinin, elektriksel depolarizasyon Beta APP’ nin metobolizmasında a -sekretaz aktivitesini kuvvetlendirmektedir.

Alzheimer hastaliginin mekanizmasi, tani ve tedavisinde normal Ab salgilanmasinin anlami

Genetik Alzheimer hastaligina yol açan Ab bölgesinin beş “missense” mutasyonu ve Dutch tipi herediter serebral hemoraji ve amiloidoz’ la ilgili ABeta bölgesinin mutasyonu hücre kültürlerinde çalişilmiştir. Bu çalişmalar, “missense” Beta APP mutasyonlarinin, ABeta salgilanmasini nitelik ve nicelik olarak degiştirerek beyinde amiloid çökeltisini artirdigini göstermiştir. Alzheimer hastaliginda gösterilen mutasyonlar, Beta APP’ nin primer disfonksiyonu bozmaktan çok, Beta APP’ nin ABeta ‘ ya metabolizmasini degiştirerek ( örnegin sekresyonunu artirarak) etkin olmaktadir. Örnegin büyük bir Isveç ailesinde saptanan mutasyonda ABeta bölgesinden hemen önceki aminoasitin degişerek methionin yerine leusin’ in girdigi gösterilmiştir. Bu mutasyona ikincil olarak ABeta saliniminin arttigi ve bu kişilerde semptomlarin başlangicindan uzun süre önce plazma Ab miktarinda artma oldugu saptanmiştir. Erken başlangiçli Alzheimer hastaliginda bulunan bir dizi mutasyonun ABeta bölgesinin son aminoasitinden dört aminoasit sonra aminoasit substütisyonu ile oldugu bulunmuştur. Bu mutasyon sonucu daha uzun, 42 aminoasitlik Ab sekresyonunun arttigi gözlenmiştir. Bu 42 aminoasitlik ABeta ‘ nin klasik 40 aminoasitlik ABeta ‘ den daha fazla çözülmez, amiloid çökeltileri oluşturdugu gösterilmiştir. 14. kromozomun S182 geninde olan mutasyonlarin da daha amiloidojenik ABeta 1-42 ‘nin salgilanmasinda artişa neden oldugu gösterilmiştir. ApoE4 proteini ise ABeta ‘ nin baglanmasi, hücre içine alinimi ve yokedilmesini etkileyerek, amiloid plaklarin ve vasküler amiloid çökeltilerin artmasina neden oldugu düşünülmektedir.

Alzheimer Hastaliginin olusumunda ABeta çökelmesi gerekli ancak tek basina yeterli olmayan bir faktördür.

Alzheimer hastaligindaki patogenetik kaskadi ile ilgili bilgilerin çogu Down sendromlu hastalarin ileri yastaki beyin patolojilerinin incelenmesi, normal yaslanma sürecindeki Alzheimer benzeri lezyonlarin incelenmesi ve mutant formda Beta APP’ i asiri derecede sentezleyen transgenik farelerin çalisilmasi ile elde edilmistir. Bu çalismalar, artmis Beta APP “messenger” RNA ve proteinine ikincil olarak yaygin ABeta plaklarinin olusmasinin Alzheimer tipi patolojik bulgularin gelismesinin ilk belirtisi oldugunu göstermistir. Patogenezde daha sonra Ab peptidlerinin fibriller plaklar halinde çökeldigi ve bunun lokal hücresel etkiyle tepkisel astrositoza, mikroglia hücrelerinin aktivasyonuna ve yakinindaki akson ve dendritlerde patolojik degisikliklere neden oldugu düsünülmektedir. Bu sitotoksik etkilerin ne kadarinin kümelesen Ab proteini ve ne kadarinin amildoid plaklarda saptanan diger proteinler (“Beta -amiloid-associated proteins”: a1-antikimotripsin, apolipoprotein E, serum amiloid P komponenti, heparan sülfat proteoglikan, klasik kompleman yolunun proteinleri) tarafindan olusturuldugu bilinmemektedir. Yine amiloid plaklara yakin akson ve dendritlerde, ve bunlarin hücre gövdelerinde hangi asamada kinazlarin aktive olup, fosfotazlarin inhibe oldugu ve tau hiperfosforilizasyonuna neden olup, yumak olusmasina yol açtigi bilinmemektedir. Her durumda, Alzheimer korteksinde degisik seviyelerde ancak birbirine yakin, birçok moleküler ve hücresel degisiklikler gerçeklesmektedir. Hiç süphesiz amiloid plaklarla iliskili olmayan nöronlar ve bunlarin yollarinda da biyokimyasal ve morfolojik degisiklikler gerçeklesmektedir. Kolinerjik Meynert’in bazal çekirdegi, noradrenerjik “locus cereleus”, serotonerjik “median raphe nükleuslari” gibi subkortikal nöronlarda ve bunlarin amiloidden zengin kortikal alanlara projekte olan aksonlarinda da büzülme, hücre kaybi ve yumak olusumu sik olarak izlenmistir. Nörofibriller yumaklarin ve nörofil ipliklerinin, Beta -amiloid çökeltilerinin bulunmadigi etiolojik olarak farkli bazi hastaliklarda da bulunmasi nedeniyle, amiloidotik süreçe özgü olmadigi ve bir tip nöronal cevap oldugu, buna karsilik nörotik plaklarin Alzheimer hastaligi ve Down sendromuna daha özgün oldugu düsünülmektedir. Bilissel olarak normal olan yasli hastalarda görülen amiloid plaklari ise, amiloid çökeltilerinin yaygin tipte olmasi ve nörotik ve glial degisikliklerin gözlenmemesi ile ayrilir.

Alzheimer beyninde görülen nörotransmitter eksikligi yalnizca kolinerjik eksiklikle sinirli degildir. 1970’ den beri yapilan çalişmalarda bir çok nörotransmitter ve nöropeptidin de eksikligi oldugu gösterilmiştir. Tacrine gibi kolinerjik tedavi ile hastalarda beklenen semptomatik yararin saglanamamasinin bir açiklamasi bu olabilir. Bir ya da iki ApoE4 aleli taşiyan hastalarin tacrine bu aleli taşimayanlara göre daha az cevap verdigi de gösterilmiştir. Ailevi Alzheimer hastaliginda klinik demansin gelişmesindeki hipotetik sira Figür 2’ de gösterilmistir.

ALZHEIMER HASTALIGINDA YENI TANISAL YAKLASIMLAR

Ilerleyici demans klinigi ile gelen hastalarda yapilmasi gereken incelemeler Tablo 1’ de gösterilmiştir. Alzheimer hastaliginda serum ve beyin-omirilik sivisinda ABeta seviyesi, beyin-omirilik sivisinda tau proteinin ölçümü klinik tanida yardimci olabilecek tetkiklerdir. Tau proteini seviyesinin yükselmesi ve ABeta seviyesinde düşme Alzheimer hastaliginda spesifik ancak fazla sensitif olmayan bir bulgudur. Hastalarin üçte birinden fazlasinda bu iki parametrede degişiklik olmadigi gözlenmiştir. Hastalarda ApoE genotipinin belirlenmesi bir başka tanisal yaklaşimdir. e 4 aleline sahip olmayan bir çok hastada Alzheimer hastaliginin gelişmesi, yine e 4 aleline sahip herkesde Alzheimer hastaliginin gelişmedigi biinmektedir. Bu nedenle ApoE genotiplemesi demans gelişen hastalarda yapilmali, prediktif test olarak asemptomatik kişilerde kullanilmamalidir.

Alzheimer hastaliginda elde edilen moleküler bilgiler yeni ve etkili tedavilerin geliştirilmesini sagliyor

Alzheimer hastaligindaki patogenetik mekanizmayi yavaşlatan ya da önleyen potansiyel tedavi stratejileri tablo 2’ de gösterilmistir. Bu potansiyel tedavi stratejilerinden, nöron ve diger hücrelerden ABeta saliniminin engellenmesi özellikle önemlidir. Bu beta ve gama sekretazlarinin inhibe edilmesi ile gerçekleşebilir. Kronik kolinerjik tedavinin de alfa- sekretaz yolunu aktive ederek ABeta olusumunu azalttigi düşünülmekle beraber gösterilememiştir. ABeta oluşumunun azaltilmasi özellikle, ABeta ’ nin ya da daha amiloidojenik 42 aminoasitlik formunun arttigi Beta APP mutasyonu olgularinda önemlidir. Bu durumda gama-sekretaz enzim inhibitörleri de uygun tedaviyi olusturur.

Alzheimer hastaliginda öne sürülen bir baska tedavi santral sinir sistemine özgün antiinflamatuar ajanlardir. Bu ajanlar mikroglia aktivasyonu, sitokin salinimi ve akut faz cevabini önleyerek amiloid plaklarin olgunlasmasini engelleyebilir. Bunun anektodal kaniti, steroid olmayan antiinflamatuar ajanlari kullanan kisilerde Alzheimer insidansinin daha az görülmesidir.

Eksitotoksisitenin önlenmesi, hücre içine kalsiyum girisinin engellenmesi, serbest radikal çöpçüleri ve antioksidan yaklasimlar gibi diger nörodejeneratif hastaliklarda kullanilan stratejilerde Alzheimer hastaliginda kullanılabilir.