İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı

Günümüzde birçok nörolojik hastalığın primer olarak otoimmün kökenli olduğu ya da gelismelerinde otoimmün mekanizmaların önemli bir rol oynadığı düsünülmektedir. Bu hastalıkların bir bölümü immün-modülatuvar ve immün-supressif ajanlarla tedavi edilebilmektedir ancak otoimmün kökenli hastalıkların tedavisinin düzenlenmesi; tedavilerin etki mekanizmaları konusunda yeterli eğitim ve bilgiyi gerektirmektedir. Birbirinden farklı etki mekanizmaları ve endikasyonlara sahip ilaçlara hergeçen yıl yenilerinin eklenmesi, klinik nörologların da bu tedavi yöntemlerini iyi bilmeleri gerekliliğini doğurmuştur.

Bağışıklık sistemi ile iliskili nörolojik tablolar; "kesin otoimmün hastalıklar", ve otoimmün kökenli olduğu varsayılan "olası otoimmün hastalıklar" seklinde iki temel grupta toplanabilir. Miyastenia gravis (MG), Lambert-Eaton miyastenik sendromu (LEMS) kesin otoimmün hastalıklar grubundadır. Miyelinle iliskili glikoprotein antikoru “anti-myelin-associated glycoprotein IgM” (anti-MAG) saptanan demiyelinizan polinöropatiler de bu grup içinde kabul edilmektedir. İkinci grup hastalıklar ise; Guillain-Barre' sendromu (GBS), kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati (CIDP), GM₁ antikoru saptanan multifokal motor nöropati, multipl skleroz (MS), inflamatuvar miyopatiler, stiff-man sendromu, paraneoplastik otoimmün serebellar dejenerasyon veya duyusal nöropatiler, sistemik otoimmün hastalıklarla birlikte olan nörolojik hastalıklar ve viral enfeksiyonlar seklinde sıralanabilir (12). Otoimmün orijinli olduğu düşünülen nörolojik hastalıkların listesi Tablo-1' de görülmektedir (14).

Bağışıklık yanıtı; tüm diğer biyolojik sistemlerde olduğu gibi değişik kontrol mekanizmalarına sahiptir. Bu kontrol sistemleri; ortamda herhangi bir antijen bulunmadığı durumlarda bağışıklık sisteminin “dinlenme” konumunda kalmasını sağlar. Tam bir bağışıklık yanıtı; antijen ve bağışıklık sistemi hücreleri arasında oluşan ilişki sonucunda meydana gelir. Antijen ve hücreler dışında da bağışıklık yanıtını etkileyen baska etkenlerin olduğu bilinmektedir. Bağışıklık sistemi; organizma için gerçek bir tehdit olusturan bir antijen ile, kendine ait normal bir yapı arasındaki ayrımı yapabilmelidir (“self tolerance”). Bunu yapamadığı ya da yapmasının engellendiği durumlarda kendi organizmasına ait ("self") doku ve/veya doku bölümlerine karşı reaksiyon göstermesi otoimmün hastalıklara yol açmaktadır. Kendi yapılarına karşı bu toleransı sağlayan (“self tolerance”) mekanizmalar günümüzde ancak kısmen anlaşılabilmiştir. Bilindiği kadarıyla bu tolerans T ve B hücrelerinin fonksiyonlarının kontrolü ile sağlanmaktadır. T hücreleri, normal gelisimlerini timusta tamamlarken “timik eğitim” diye adlandırılan bir süreçten geçerler.Bu eğitim sürecinde, normal dokularda bulunan ve dokuya kendinden (self) yada yabancı (non-self) olma özelliğini kazandıran temel doku uyum kompleksi (“major histocompatibility complex”-MHC; “tanıtım şifresi”) ile birleşik bir yapı oluşturan, yabancı antijenlere karşı tepki vermek üzere programlanmaktadırlar. Tek basına antijen veya MHC bu tepkiyi uyaramamaktadır. Bu yeteneği kazanamayan “oto-reaktif” T hücreleri eğitim süreci içinde büyük oranda yokedilmekte ve dolaşıma salınmamaktadırlar ancak sağlıklı insanlarda bile dolaşımda “oto-reaktif” T ve B hücrelerine rastlanmaktadır. Dolaşıma geçen bu hücrelerin hangi düzeyde ve kosullarda hastalığa neden olduğu tam olarak açıklanamamıştır. Bu tamamıyla anlaşılabildiği zaman, aksama saptanan basamaklara yönelik tedavi uygulayarak, otoimmün hastalıkların kesin tedavisinin başarılabileceği düşünülmektedir. Günümüzde, sistemin belli bölümlerinin fonksiyonunu arttıran ya da azaltan bazı ilaçlarla çesitli tedaviler uygulanabilmekte ancak pratik uygulamada yoğun olarak kullanılmakta olan ilaçlar sistemin özgün bir basamağında etki göstermekten çok, birden fazla düzeyde etkili olmaktadır, bu da istenmeyen yan eykilere neden olabilmektedir. Bu nedenle yeni tanımlanmakta olan tedavi stratejilerinde özgünlük aranan bir özelliktir (2,14,37).

Bağışıklık yanıtının olusması ve düzenlenmesinden esas olarak üç molekül sorumludur. Bunlar; temel doku uyum kompleks (“major histocompatibility complex” - MHC) molekülleri, T hücre reseptörleri (“T-cell receptor” - TCR) ile bağışıklık yanıtının başlama ve sonlanmasında belirleyici rol oynayan peptid yapıdaki antijenler’ dir (1,7). Bu mekanizmanın çalışmasında rol oynayan 4 temel hücre; antijen-sunucu hücreler (“antigen presenting cell” - APC), yardımcı T lenfositler (“T-helper cell” - Th, CD4+), B lenfositler (B) ve öldürücü / baskılayıcı T lenfositler (“cytotoxic / supressor T cell” - Ts, CD8+)' dir. Bu yapıların bağışıklık yanıtının oluşumundaki işlevleri ana hatları ile sekil-1' de gösterilmektedir.

Antijen sunucu hücreler (APC); mikroglia, dendritik hücreler ve makrofajlardan olusur, ancak özel kosullarda diđer bađışıklık sistemi hücreleri de (örneğin B lenfositler) APC olarak fonksiyon gösterebilirler. APC' ler yüzeylerinde MHC sınıf II (MHC-II) moleküllerini taşırlar. Peptid yapısındaki antijen ile birlikte bir birleşik yapı olusturan MHC-II ler, TCR ler yoluyla Th leri uyarırlar. Bu uyarı için ayrıca yardımcı sinyaller ("costimülatör") de gerekmektedir (1,13,14,37).

Uyarılan yardımcı T lenfositler (Th; CD4+) prolifere olur ve "lenfokin" olarak adlandırılan solübl maddeler (örneğin interlökinler) salgılar ve bu yolla bir dizi bağışıklık reaksiyonunun başlatılmasının yanısıra B hücrelerini de uyararak antikor sentezlenmesine yardım ederler. Th lenfositlerin değişik altgrupları (Th0, Th1 veya Th2) değişik lenfokinler salgılar, ve lenfokin tipine göre de farklı etkiler gösterirler (4).

B lenfositlerin görevi antikor salgılamaktır ve uyarılmaları için 2 çesit sinyal gerekmektedir (1,7,13,14):

1) Uygun Th lenfosit B hücresi ile iliskiye girmeli ve lenfokinler yoluyla uyarıcı sinyaller göndermelidir - T hücresine bağımlı ("Tcell dependent").

2) İlgili antijen, B hücre yüzey reseptörlerine veya antikorlara bağlanmalıdır - T hücresinden bağımsız ("T cell independent").

APC lerin dışındaki diğer hücreler MHC-II yerine MHC-I leri taşırlar, bunlar aracılığı ile de enfekte eden antijenik yapıdaki maddeleri yüzeylerinde sunarlar. Öldürücü / baskılayıcı T lenfositler (Ts,CD8+); patojen ile enfekte olan hücrelerin ortadan kaldırılmasından sorumludur ve Th lenfositlerin aksine, MHC-I molekülleri ile birlesen antijenik peptid moleküllerini tanıyarak aktif hale dönüsürler. CD8+ hücrelerin bir diđer rolü de; bađışıklık reaksiyonunu doğru zamanda yavaşlatmak ve durdurmaktır (“T supressor” den anlaşıldığı gibi) (1,14,37). Bütün bu reaksiyonların özet şeması sekil-2'- de gösterilmistir.

Bahsedilen temel mekanizmalar düşünüldüğünde; bağışıklık sisteminin çevresel etkenlere karşı olduğu gibi, kendi özgün parçalarına karşı toleransını kaybederek reaksiyon gösterir hale gelmesi ve dolayısıyla otoimmün hastalıkların ortaya çıkması da iki yolla olabilmektedir: 1- Antijen - antikor yanıtı ile (“antibody-mediated”, humoral), 2- Hücresel yanıt ile (“cell-mediated”). Otoimmün hastalıklarda; bu iki yoldan hangisinin ne düzeyde rol oynadığını bilmek; tedavi stratejilerinin belirlenmesinde önem taşımaktadır. Örneğin; plazmaferezin oto-antikor yanıtı nedeni ile oluşan hastalıklarda tedavi edici rolü olduğu, hücresel kökenli olanlarda etkili olmadığı bilinmektedir.

Otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılan yöntemleri 2 grupta inceleyebiliriz:

1- İmmün-modülatuvar tedaviler

2- İmmün-supressif tedaviler

a- Non-spesifik immün-supressif tedaviler

b- Spesifik immün-supressif tedaviler

TİMEKTOMİ: Timus' un miyastenia gravis'te asetil kolin reseptörlerine karşı otoantikor gelişmesinde rolü olduğu ve otosensitizasyonun devam etmesini sağladığı düşünülerek uygulanan bir tedavi yöntemidir (41).

PLAZMAFEREZ: Plazma ile kan hücrelerinin birbirinden ayrılması ve sonrasında kan hücrelerinin albumin ve serum fizyolojik ile dolaşıma geri verilmesi esasına dayanan bir yöntemdir. İşlem sırasında 2 - 4 litre plazmanın işlenmesi ile kompleman, koagülasyon faktörleri ve immünglobulinlerde %60 oranında azalma sağlanabilmekte, immünglobulinler dışındaki proteinlerin kan düzeyleri 48 saat içinde normal değerlerinin %75’ ine ulaşmaktadır. 3 - 5 seans uygulama ile immünglobulin düzeylerinde %90 oranında azalma olmakta ve immünglobulinlerin yeniden normal kan düzeylerine ulaşmaları birkaç hafta sürmektedir. Bu tedavi yöntemi ile geçici bir süre patojenik antikorların ortadan kaldırılması sağlandığından, kronik otoimmün hastalıklarda mutlaka ilave bir immün-supressif ajanla tedavi gereklidir.

Değişik uygulamalarda doz değişmekle birlikte, 10 - 14 günlük süre içerisinde 3 - 6 kez plazmaferez işlemi uygulanması önerilmektedir. Kliniğimizde 12-16 gün içinde 6 kez ve her seferinde 2.5 litrelik bir plazma hacminin alınarak albumin ile tamamlanması şeklindeki protokol uygulanmaktadır. İşlem sırasında dikkat edilmesi gereken noktalar; damar yatağının korunması ve hipotansiyondan kaçınılmasıdır. Olası komplikasyonlar; anaflaksi, pulmoner emboli, hepatit, hemoraji, sepsis, hipokalsemi ve sıvı-elektrolit dengesinin bozulması şeklindedir (16).

Miyastenia gravis (MG), kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati (CIDP) ve Guillain-Barre’ sendromu' nda (GBS) tedavi seçeneklerinden biri olarak kullanılmakta, multipl skleroz' da (MS) etkinliği ve kullanımı konusundaki çalışmalar ise halen sürmektedir (6, 41). Klasik tedavilere yanıt vermeyen akut ataklarda ve progressif MS’ da diğer immün-supressif ajanlarla birlikte kullanımı önerilmektedir (36). Özellikle kortikoterapiye yanıtsız akut ataklarda kliniğimizdeki uygulama da aynı doğrultudadır ve olumlu sonuçlar gözlenmektedir.

FOTOFEREZ: Yeni uygulanmakta olan bir yöntemdir. Özelliği; patolojik T hücre klonlarını spesifik olarak etkileyen ve yan etkileri az olan bir yöntem olmasıdır. Yapılan işlem; periferik lenfositlerin ekstrakorporal dolaşıma alınarak, fotoaktive edilmis 8-metoksipsoralen ile islenmesi ve dolasıma geri verildiğinde, kendileri ile aynı patojenik klondan gelen diğer T hücrelerini hedef alıp yoketme özelliğini kazanmalarıdır. Halen MS ve MG tedavilerinde denenmektedir (45).

İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBÜLİN (IVIg) TEDAVİSİ: Bağışıklık yanıtını pekçok düzeyde etkileyebildiği tanımlanmakta ve bu nedenle de birçok hastalıkta denenmektedir. İnfüze edilen IgG' nin immün-modülatuvar etkisi; B hücrelerinden antikor salgılanması ve otoantijenlere bağlanarak antijen-antikor olusumunu engellemek seklindedir (12,13,24). Bunun yanında sitokin sentezini baskılayarak, MHC-II sunulmasını maskelediği de öne sürülen mekanizmalar arasındadır. IvIg uygulamasının, deneysel MS modelinde (Theiler virüsü ile olusturulan ensefalomiyelit) remiyelinizasyonu sağladığı gösterilmiş olup, bunun klinik uygulamada demiyelinizan hastalıkların tedavisindeki yerine dikkat çekilmistir (36,47).

Önerilen doz; 3 - 5 gün süreyle 400 mg/kg/gün şeklindedir. Gerektiğinde tedavi 3-6 haftalık aralarla (IgG’nin yarı ömrünün 3 hafta olması nedeniyle) tekrarlanmaktadır. Yan etkileri; IgA yetersizliği olan kişilerde anaflaksi, akut böbrek yetmezliği, aseptik menenjit, serebral tromboz, geçici serebral vazospazm ve hepatit-c enfeksiyonu olarak sıralanabilir (16).

Kontrollü çalışmalarda GBS, CIDP, multifokal motor nöropati ve dermatomiyozitte etkili olduğu gösterilmistir. Stiff-man sendromu, polimiyozit, paraproteinemik polinöropatiler, MG, LEMS, MS ve optik nörit'te de kullanılmakla birlikte klinik etkinlikleri kanıtlanamamıştır. (6,8,9,10,12,15,17,27,28,30,41,46). Ülkemizde yapılan çok merkezli açık bir çalışmada progresif MS’ lu 26 olguda IvIg uygulaması yapılmış, ilk yıl içinde klinikte anlamlı bir fark gözlenmemiştir (21). Bu olguların kliniğimizde izlenmekte olan 9 tanesinden 2 si ex olmuş, 7 tanesinde ise 4 yıllık izlem süresi içinde klinik olarak anlamlı bir düzelme saptanmamıştır.

Diğer iki tedavi yöntemine geçmeden, trimoleküler yapının ("trimolecular complex") irdelenmesi ve bundan sonra alt başlıklar halinde bahsedilecek olan tedavi yöntemlerinin etki yerlerini şekil üzerinde belirlemek yararlı olacaktır (Sekil-2 ve 3).

KORTİKOSTEROİDLER: İmmün sistem fonksiyonları üzerinde değişik basamaklarda etkilidirler. Düşük dozlarda inflamasyonu, yüksek dozlarda da T ve B lenfosit fonksiyonlarını baskılarlar. Fonksiyonları şöyle sıralanabilir (6,12):

- IFN-' nın uyardığı MHC-II ekspresyonunu baskılamak,

- Sitokinlerin (ör. IL-1, 2, 6, INF-gama, TNF-alfa) salgısını bloke etmek,

- T lenfosit aktivasyonunu ve akut inflamatuvar reaksiyonu baskılamak,

- Damar geçirgenliğini azaltmak (membran stabilizasyonu),

- Endotel hücrelerinde adezyon moleküllerinin (ICAM-1 ve ELAM-1 gibi) etkinliğini azaltarak, membranı stabilize etmek,

- Kompleman (C3) -antijen -antikor reaksiyonunda etkin proteinlerin salgılanmasını baskılamak,

Kortikosteroidlerin etkilerinin böylesine çok yönlü olması otoimmün nörolojik hastalıkların büyük bölümünde kullanım alanı bulmalarını sağlamıştır. Günümüzde CIDP, inflamatuvar miyopatiler, MG, MS ve MSS vaskülitlerinin tedavisinde kullanılmaktadırlar (13). Çalışma grubumuzda, MS atak tedavisinde ve MSS vaskülitlerinde (Nörobehçet hastalığı, Lupus serebriti, izole serebral anjiit v.b.) 7-10 gün süreyle 500 -1000 mg/gün seklinde yüksek doz IV metilprednizolon (IVMP) vermekteyiz. MS’li hastalarda parenteral uygulama bitiminde oral steroide geçilmemekte iken santral sinir sistemi vasküliti tanısı olan olgularda IVMP sonrasında düsük doz oral metilprednizolon ile idame tedavisi yapılmaktadır.

AZATİOPRİN : Prekürsör hücrelerden olgun lenfosit gelisimini inhibe eder ve özellikle T hücreleri üzerine etkilidir. 2 -3 mg/kg/gün şeklinde kullanılır. Akut miyalji ve ateş, lökopeni, trombositopeni, hepatotoksisite ve GIS semptomları sık görülen yan etkileridir. Otoimmun nöropatiler, MG, MS ve polimiyosit’ te kullanılmaktadır (12,13).

SİKLOFOSFAMİD: Azatioprin gibi etki eder ancak daha çok B lenfositler üzerinde etkili olduğu düşünülmektedir. 2 mg/kg PO dozunda, lökosit > 3000 /mm³ olacak şekilde kullanılır. Yan etkileri azatioprine göre daha ciddidir; kemik iliği depresyonu, hemorajik sistit, geçici alopesi, teratogenez, infertilite ve maligniteye yol açar. Kullanılan total doz miktarı mutlaka izlenmelidir (12,13). Otoimmun nöropatiler, MS ve MSS vaskülitlerinde kullanılmaktadır.

METOTREKSAT: Antimetabolit özellikte bir ilaçtır. Nöroloji de kullanım alanı sınırlıdır. 7.5 - 25 mg/hafta, toplam doz 3 esit doza bölünerek 12 saat arayla PO uygulanır. Kemik iliği depresyonu ve hepatotoksisite başlıca yan etkileridir. Basta polimiyozit olmak üzere, progressif tip MS ve MG de kullanılmaktadır (12,13).

SİKLOSPORİN: Belli genlerin transkripsiyonunu engelleyerek, IL-2' nin azalmasını, TGF-' nın da artmasını sağlar (12). Bu yolla, T lenfosit aktivasyonu sonrasında ortaya çıkan reaksiyonları baskılar. 4 - 6 mg/kg/gün dozunda uygulanır. CIDP, MG, ve polimiyozitte kullanım alanı bulmuştur. Yapılan çalışmalarda, MS’ da progresyonu kısmen olumlu etkilemekle birlikte sıklıkla nefrotoksisteye (%44) neden olduğu ve bu nedenle tedavinin sonlandırılması gerektiğinden kullanım alanı bulamamıştır (44).

TAKROLİMUS ve SİROLİMUS: Takrolimus siklosporin gibi etki gösterir. Sirolimus ise hem T, hem de B lenfositlerin proliferasyonunu ve sitokin salgılanmasını (özellikle IL-2) baskılar. Sirolimus, diğer tedavi edici ajanlardan farklı olarak, aktif T lenfositler üzerinde doğrudan etkilidir (12).

TOTAL VÜCUT ya da LENFOİD IŞINLAMA: Lenfopeni olusturarak immün-supresyona yol açar. Yaygın kullanılan bir yöntem değildir. MG, MS ve polimiyozit' te denenmektedir (12,13,50).

KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU: Uygulanan hiçbir tedaviye yanıt vermeyen,hızlı progressif ve ciddi nörolojik bulgular gösteren MS’li hastalarda bir tedavi seçeneği olabileceği düşünülmektedir. Ciddi komplikasyonlara yolaçabilen bir tedavi yöntemidir.Adrenolökodistrofi, otoimmün hastalıkların hayvan modelleri,MG ve SLE’de de denenebileceği bildirilmektedir (33).

1) HLA-II moleküllerine karşı antikorlarla tedavi: Otoimmün hastalıkların deneysel modellerinde hastalığa yatkınlığın MHC moleküllerinin belli bölümleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir ve bu bölümlere yönelik antikorlarla tedavi hastalığı baskılamaktadır. Pekçok otoimmün hastalıkta sorumlu HLA bölgesinin henüz tanımlanamadığı ve HLA' nın insanda bilinen en polimorfik yapı olduğu düşünüldüğünde bu tedavi bugün için pratik görünmemektedir (11,12,42).

2) Otoantijene ya da TCR nin antijeni tanıyan parçasına yönelik tedavi yöntemleri: Antijene spesifik immünoterapi teorik olarak en etkili tedavidir, ancak bu tip tedavinin planlanabilmesi için otoantijenin bilinmesi gereklidir. Antijeni bilinen nörolojik hastalıkların prototipi MG (sorumlu antijen asetil kolin reseptörü) ve LEMS ‘dir (sorumlu antijen voltaja bağımlı Ca kanalları). IgM ile iliskili demiyelinizan polinöropatide MAG, GBS' nin Miller-Fisher varyantında ise Gq1b gangliozid “otoantijenik hedef” olarak tanımlanmışlardır. MS' da otoantijen kesin olarak bilinmemektedir, ancak çalışmalarda miyelin peptidleri en güçlü aday olarak düsünülmektedir (12). Bu bilgilere dayanan tedavi yöntemleri şöyle sıralanabilir:

- Otoantijenle yarışan peptidlerle tedavi: Kullanılan peptid yapısındaki maddeler, oto-antijene benzemeli ancak patojenik olmamalı, MHC-II moleküllerine oto-antijenden daha yüksek afinitede bağlanmalı ve TCR tarafından tanınmamalıdır. Bu ekzojen peptidler oto-antijenin sunulmasını engellerler (11,12,25,41).

- Oral tolerans: Otoantijenin oral yolla verilmesi ile antijene yönelik desensitizasyonun oluşturulması ve hastalığın baskılanması yöntemidir. Deneysel modellerde ve az sayıda hasta ile yürütülen açık çalışmalarda alınan ilk sonuçların olumlu olduğu bildirilmektedir (6,11,12,31,48).

- Copolymer-1 (COP-1): MBP’ in (“Myelin basic protein”) amino asit kompozisyonundan yola çıkılarak oluşturulmuş bir polimerdir. İnsanda etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir, ancak hem fare, hem de insan hücre kültürlerinde yapılan çalışmalar; COP-1' in APC’ ler üzerindeki MHC-II moleküllerine bağlanarak fonksiyon gösterdiklerini düsündürmektedir. 20 mg/gün dozunda subkutan olarak uygulanmaktadır. MS' da yürütülen çalışmaların sonuçları atak sayısı üzerinde olumlu etkisi olduğunu göstermektedir (5,6,23,40,49,50).

- TCR' ye karşı antikorlarla tedavi: Oto-reaktif T hücrelerinin antijene bağlanmasının engellenmesine yönelik pratik gibi görünen bir tedavi yöntemidir ancak TCR epitoplarının (antijenle reaksiyona giren özgün parçası) çesitlilik göstermesi nedeniyle uygulamada zorluk olmaktadır (11,12,42).

- T hücreleri üzerindeki yardımcı uyaran (“co-stimulator”) sinyallerin engellenmesi: Yardımcı uyaran sinyaller, antijenin MHC tarafından T hücrelerine sunulması ve bağışıklık yanıtının oluşumunda gereklidir. Bu sinyaller engellendiğinde “anerji“ ortaya çıkar. Yardımcı uyaranları engelleyerek, anerjiye yolaçan antikorlar içinde en önemli olanı "B7" dir, bu yardımcı uyaran fonksiyonu üstlenen CTLA-4 ligandını bağlıyarak immün-supresyona neden olur. İnsanda etkili olup olmayacağı bilinmemekle birlikte ümit verici görünmektedir (12).

3) T hücrelerine yönelik tedavi yöntemleri:

- T hücre aşıları : Deneysel hayvan modellerinde, hastalıkla ilişkili T hücre klonlarının, hastalığa yol açan eşiğin altında bir miktarda verilmesi, hayvanları dirençli hale getirmektedir. İnsanda ise etkinliği henüz bilinmemektedir (6,12,42).

- Monoklonal fare anti-T hücre antikorları ile tedavi: T hücreleri üzerindeki CD4 (bazı hastalık modellerinde ise CD8) molekülüne karşı olusturulan monoklonal antikorlarla, antijene spesifik bir tolerans oluşturulabileceği gösterilmiştir (3,11,34). Öncü çalışmalarda, MS' da anti-CD4 monoklonal antikorları kullanılarak, patogenezde etkin rolü olduğu düşünülen CD4+ T hücreleri azaltılabilmistir. (6,12,25).

4) Sitokinlerle iliskili tedaviler: TNF-alfa ve IL-2R’ ye yönelik monoklonal antikorlar gelistirilmistir. Dođrudan kendisi tedavide kullanýlan sitokinler ise; IFN-alfa, IFN-beta ve TGF-alfa dır. Çalışmaların sonuçları otoimmün nörolojik hastalıklarda, sitokinlerin ya da anti-sitokin ajanların sürmekte olan immünolojik süreci etkileyebileceği ve hastalık seyrini değiştirebileceği hipotezini desteklemektedir (11,35,38,39).

- IFN-beta: Relapslarla giden MS formunda ülkemizde de kullanıma girmis olan IFN-beta'nın etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir, ancak supressör T hücre fonksiyonlarını kolaylaştırırken, IFN-gama salgılanmasını ve IFN-gama' nın uyardığı MHC-II ekspresyonunu baskılayarak etkili olduğu düsünülmektedir (1,12,29). MS' da plaseboya karşı üstünlüğü yapılan klinik çalışmalarla gösterilmistir (6,17,32,45,49). Hem atak sayısını, hem de MRI’ daki lezyon sayısını olumlu şekilde etkilemektedir ancak uzun süreli tedavide 1/3 olguda nötralizan antikorların geliştiği ve bunun tedaviyi olumsuz etkilediği bildirilmiştir (19,20).

- TNF- : Doku harabiyetinin oluşmasında rol oynayan TNF-- ' ya yönelik tedaviler, anti-TNF monoklonal antikorlar ve TNF sentezini azaltan pentoksifilin ve thalidomide kullanımını içermektedir (11,18,43,49).

- Anti-adezyon molekülleri (anti-ICAM-1 ve anti-LFA-1): Deneysel hayvan modellerinde etkili bulunmuşlardır, insanda etkili olup olmayacağı ise henüz bilinmemektedir (12).

5) Dolaşımda varolan antikorlara yönelik anti-idiotipik antikorlarla tedavi: Hastalığa yolaçan serbest antikorların bağlanması (nötralize edilmesi) yoluyla patojenik etkinin azaltılmasına yönelik bir tedavidir. Teorik olarak otoantikorlardan kaynaklanan MG, LEMS gibi hastalıklarda uygulanabilir görünmektedir (12,41).

Günümüzde nörolojik hastalıklarda spesifik immün-modülatuvar ve immün-supressif tedavilerin etkinliği tam olarak açıklığa kavuşmus olmamakla birlikte, gelecek yıllarda bu tedavilerin günlük kullanımda giderek daha fazla önem kazanacağı kesindir

1- Abbas AK,Lichtman AH,Pober JS. Antigen processing and presentation to T lymphocytes. Cellular and Molecular Immunology , WB Saunders Comp. USA, second ed. 1994, 115-135.

2- Adorini R.,Barnaba V,Bona C, et al. New perspectives on immune intervention in autoimmune diseases. Immunology Today, 1990; 11(11): 383-386.

3- Ahlberg R, Yi Q, Pirskanen R, et al. Treatment of MG with anti-CD4 antibody: improvement correlates to decreased T cell autoreactivity. Neurology 1994 Sep; 44(9): 1732-1737.

4- Altntaş A, Kantarcı O, Siva A. Multipl Skleroz' da sitokinlerin rolü. Türk Nöroloji Dergisi 1995;4 (1): 167-171.

5- Arnon R, Sela M, Teitelbaum D. New insight into the mechanism of action of copolymer 1 in EAE and MS. J Neurol 1996; 243 (suppl 1): 8-13.

6- Bansil S, Cook SD,Kochan CR. MS: Immune mechanism and update on current therapies. Ann Neurol 1995;37 (S1):87-101.

7- Bartlett PF, Kilpatrick TJ. Neuroimmunology of demyelinating disease. Current opinion in neurology and neurosurgery 1991;4:181-185.

8- Chaudhry V, Corse AM, Cornblath DR, et al. Multifocal motor neuropathy: response to human immune globulin. Ann Neurol 1993; 33: 237-242.

9- Cherin P, Herson S. Indications for intravenous gammaglobulin therapy in inflammatory myopathies. J of Neurol Neurosurg and Psychiatry 1994; 57 (suppl): 50-54.

10- Cook D, Dalakas M, Ga ldi A, et al. High dose IVIg in the treatment of demyelinating neuropathy associated with monoclonal gammopathy. Neurology 1990; 40: 212-214.

11- Cooke A, Wraith DC. Immunotherapy of autoimmune disease. Current Opinion in Immunology 1993; 5:925-933.

12-Dalakas MC. Basic aspects of neuroimmunology as they relate to immunotherapeutic targets:Present and future prospects. Ann Neurol 1995; 37 (S1):2-13.

13-Drachman DB. Immunosupressive treatment for Neurologist:Introduction. American Academy of Neurology , Annual meeting 1992 hand-out, no:331, 1-19.

14-Drachman DB. Immunotherapy in neuromuscular disorders:Current and future strategies. Muscle and Nerve 1996;19:1239-1251.

15- Donaghy M, Mills KR, Boniface SJ, et al. Pure motor demyelinating neuropathy: deterioration after steroid treatment and improvement with intravenous immunoglobulin. J of Neurol. Neurosurg. and Psychiatry 1994; 57: 778-783.

16- Francis GS. Acute Immunotherapy. Immunosupressive treatment for neurologic diseases. American Academy of Neurology, revolution in neurology, anual education program,Vol10: Immunology-Infectious disease-Genetics. Boston, USA, 1997.

17- Hartung HP. Neurological diseases. Intravenous ımmunoglobulin: Clinical benefits and future prospects. Ed. Kazatchkine MD. The Parthenon Publishing group, New York, 1995, 59-63.

18-Hohlfeld R.Inhibitors of tumor-necrosis factor- ;promising agents for the treatment of MS?Multiple Sclerosis 1996;1:376-378.

19-IFNB MS Study Group.IFN beta 1b in the treatment of MS:Final outcome of the randomized controlled trial.Neurology 1995;45:1277-1285.

20-IFNB MS Study Group and the University of British Columbia MS/MRI analysis group.Neutral,z,ng antibodies during treatment of MS with IFN beta 1b.Neurology 1996;47:1277-1285.

21-İstanbul MS çalışma grubu. Progressif seyirli MS’ da IvIg uygulaması. MS sempozyumu, 8-11 Mayıs 1994, İstanbul.

22-Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular IFN-1a for disease progression in relapsing MS. Ann Neurol 1996;39:285-294.

23-Johnson KP. A review of the clinical efficacy profile of copolymer 1: new U.S. phase III trial data. J Neurol 1996; 243 (suppl 1): 3-7.

24- Kaveri SV, Mouthon L, Kazatchkine MD. Immunomodulating effects of intravenous immunoglobulin in autoimmune and inflammatory diseases. J of neuro,neurosurg and psychiatry 1994; 57 supp: 6-8.

25- Lindsey JW, Hodgkinson S, Mehta R, et al. Repeated treatment with chimeric anti-CD4 antibody in MS. Ann Neurol 1994; 36: 183-189.

26- Miller DJ, Sanborn KS, Katzmann JA, et al. Monoclonal autoantibodies promote CNS repair in an animal model of MS. The J of Neuroscience, 1994 Oct; 14(10): 6230-6238.

27- Nemni R, Amadio S, Fazio R, et al. IV Ig treatment in patients with CIDP not responsive to other treatments. J of Neurol Neurosurg and Psychiatry 1994; 57 (suppl) : 43-45.

28- Nobile-Orazio E, Meucci N,Barbieri S, et al. High dose intravenous immunoglobulin therapy in multifocal motor neuropathy. Neurology 1993; 43: 537-544.

29- Noronha A, Toscas A, Jensen MA. Interferon beta decreases T cell activation and IFN- production in MS. J Neuroimmunology 1993 Jul; 46 (1-2): 145-153.

30- Noseworthy JH, O'Brien PC, Van Engelen BGM, et al. IVIg therapy in MS: progress from remyelination in the Theiler's virus model to a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J of Neurol, Neurosurg and Psychiatry 1994; 57(supp): 11-14.

31- Okumura S, Mclntosh K, Drachman DB. Oral administration of acetylcholine receptor: effects on experimental MG. Ann Neurol 1994 Nov; 36 (5): 704-713.

32- Panitch HS, Bever CT. Clinical trials of interferons in MS. What have we learned? J Neuro- immunology 1993 Jul ; 46 (1-2): 155-164.

33- Reder AT.Chronic immunotherapy-modulating of the immune response by interferons and cytokines.American Academy of Neurology,revolution in neurology,annual education program,Vol 10:Immunology_Infectious Disease-Genetics.Boston,USA,1997.

34- Rodriguez M, Sriram S. Successful therapy of Theiler's virus-induced demyelination (DA strain) with monoclonal anti-Lyt-2 antibody. The Journal of Immunology 1988 May; 140: 2950-2955.

35- Rodriguez M, Pavelko KD, McKinney CW, et al. Recombinant human IL-6 supresses demyelination in a viral model of MS. The J of Immunology 1994; 153: 3811-3821.

36- Rodriguez M, Karnes WE, Bartleson JD, Pired AA. Plasmapheresis in acute episodes of fulminant CNS inflammatory demyelination. Neurology 1993; 43, 1100-1104.

37- Roitt I,Brostoff J,Male D. Regulation of the immune response. Immunology. Mosby-Year Book, London, 1993; s 9.1-9.13.

38- Shenoy M,Baron S, Wu B, et al. IFN-alpha treatment supresses the development of experimental autoimmune myastenia gravis. J Immunol 1995 Jul; 154 (11): 6203-6208

39- Simmons RD, Willenborg DO. Direct injection of cytokines into the spinal cord causes autoimmune encephalomyelitis-like inflammation. J of the Neurological Sciences 1990; 100: 37-42.

40- Sriram S, Owens T. Neuroimmunology:chapter 48. Neurology in Clinical Practice:volume 1. Ed by Bradley BW,Daroff RB, Fenichel MC et al. Butterworth-Heinemann ,1996, USA, 709-722.

41- Steinman L, Mantegazza R. Prospects for specific immunotherapy in MG. FASEB J 1990; 4: 2726-31.

42- Steinman L. The development of rational strategies for selective immunotherapy against autoimmune demyelinating disease. Advances in Immunology 1991; 49: 357-379.

43- Sullivan GW, Carper HT, Novick WJ, et al. Inhibition of the inflammatory action of IL-1 and TNF- on neutrophil function by pentoxifylline. Infect Immun 1988; 56: 1722-1729.

44- The MS study group. Efficacy and toxicity of cyclosporine in chronic progressive MS: A randomized, double blindd, placebo controlled clinical trial. Ann Neurol 1990; 27, 591-605.

45- Thompson AJ, Noseworthy JH. New treatments for MS: a clinical perspective. Current opinion in neurology 1996; 9: 187-198.

46- Van der Meche' FGA, Schmitz PIM, and the Dutch GBS study group. A randomized trial comparing IVIg and plasma exchange in GBS. N Eng J Med 1992; 326: 1123-1129.

47- Van Engelen BGM, Miller DJ, Pavelko KD, et al. Promotion of remyelination by polyclonal immunoglobulin in Theiler's virus-induced demyelination and in MS. J of Neurol, Neurosurg and Psychiatry 1994; 57 (supp): 65-68.

48- Weiner HL, Mackin GA, Matsui M, et al. Double-blind pilot trial of oral tolerization with myelin antigens in MS. Science 1993 Feb; 259:1321-1324.

49- Weiner HL, Hohol MJ, Khoury SJ, et al. Therapy for MS. Neurology Clinics. Multiple Sclerosis. Ed.Jack P.Antel. WB Saunders Comp. USA, 1995 Feb, vol 13,no 1; 173-196.

50- Wolinsky JS. Treatment of MS: Present and future. American Academy of Neurology, Annual meeting 1992,hand-out, no:331, 25-55.