Guillain barre Sendromu (GBS) ve kronik inflamatuar demyelinizan polinöropati (CIDP) immünolojik demyelinizasyon ile karakterize iki klinik antitedir. Bilinen bir nedeni olmadığı için tanıları başlangıç kriterlerine göre konur. Simetrik güçsüzlük ve derin tendon reflekslerinin kaybı en önemli bulgulardır. EMG'de demyelinizan özellikler saptanır. BOS'ta artmış proteinin yanısıra hücreye rastlanmaması tipiktir. En önemli özellikleri polinoropati yapan bir başka nedenin saptanamamasıdır. GBS'de güçsüzlük 2 haftada pik yapar, nadiren bu süre 4 haftaya kadar uzayabilir (5). CIDP'de ise progresif güçsüzlüğün süresi iki aya kadar uzayabilir. GBS monofaziktir. Bu nedenle tedavide amaç, erken inflamatuar atağı sonlandırıp morbitideyi azaltmaktır. Tedaviye erken başlanmalıdır. Semptomlar başladıktan 3 hafta sonra yapılan tedavi denemeleri başarısız olur. Genelde bu hastalarda tedavi süresi kısadır ve hastalığın akut evresine sınırlıdır. GBS'nin klinik tanısı zor değildir (1) Tanı, güçsüzlük extremitelerden ziyade, Miller-Fisher sendromunda olduğu gibi, kranial sinirlerden başladığında zordur. Bu sendromda okulomotor parezi, ataxi, areflexi, alt bulber varyantında konuşma ve yutkunma güçlüğü mevcuttur (35). Klinik GBS'de varyasyonlar olabilir, güçsüzlük proximal distal yada global olabilir (31). Duyu sistemi klinik olarak tam tutulmuş yada korunmuştur. Bazı vakalarda ileri derecede axonal harabiyete rastlanır (12). Çin'de pür motor axonal tutulumu olan, daha çok çoçuklarda ve yazın kırsal kesimde görülen bir patern tanımlanmıştır (42).

GBS'de major defisit, en uzun sinirlerle inerve olan kaslarda görülür. Demyelinizasyon kan-sinir bariyeri bozukluğunu yansıtır. Sinirin uzunluğu boyunca olan demyelinizasyon, kan-sinir bariyeri bozukluğunu gösterirken, distal demyelinizasyon sinir bariyerinin eksik olduğu sinirin intramuskuler bölümündedir. İlk durumda aktive T hücreleri kan-sinir bariyerini geçerken, 2. durumda ise intramuskuler terminal sinir yumakları gibi kan-beyin bariyerinin eksik olduğu bölgelerde hümoral faktörlerin etkisiyle tetiklenir(39). İmmünolojik incelemeler patogeneze tam bir ışık tutamamıştır. Hastalığın hedefi olan hiç bir sinir antijeni tanımlanamamıştır. Hastalığın başlarında T ve B hücreleri aktive olmaktadır. İmmünglobülin sentezinde bir promer olan (IL-6)'nın GBS'li hastaların serum ve BOS'larında arttığı gösterilmiştir (23). Hastaların serumlarında soluble (IL-2) reseptörü (sIL-2R) ve (IL2)'nin arttığı saptanmıştır (2). Serum ve BOS'ta artış gösteren diğer sitokinler İFN-gama ve TNF alfadır (41). IL-2 ve TNF alfa'nın düzeyleriyle klinik seyir arasında bir bağlantı olduğu ortaya konmuştur (16). Ayrıca transferrin reseptörü ve membrana bağlı IL-2 reseptöründe de artma olduğu saptanmıştır. Hastalığın erken evresinde inflamatuar fokuslardaki primer antijen oldukları düşünülen makrofajlar aktive olmaktadır (17). Serumda artmış neopterin düzeyi, artmış lenfosit aktivasyonunun indirekt bir göstergesidir. Aktif dönemde serum neopterin düzeyinin artışı sIL2R'nin artışına paralellik gösterir (34). Son yıllarda Campylobakter jejuni enfeksiyonlarının GBS ile birlikteliği ve antigangliosid antikorlarının mevcudiyeti dikkat çekicidir. GBS'nin uzun yıllardır enfeksiyonları takiben oluştuğu bilinir, bu nedenle de postenfeksiyöz nöropatiler sınıfı içinde değerlendirilir. CMV, E.Barr, M.Pneumonia ile de birlikteliği sıktır. Kaldor ve Speed'in araştırmalarında vakaların %38'inde C.Jejuni enfeksiyonu tespit edilmiştir (38). C.Jejuni'de sialik asid içeren glukokonjugatlardan zengin lipopolisakkarid yapıda kapsül mevcuttur (26). GM1 gangliosidleri insan periferik sinirlerinde mevcuttur. GBS'li hastalardan elde olunan strainlerde benzer immünolojik terminal tetrasakkaridlere rastlanmıştır. Gangliosid GM1 ve GD1b Gal (b1-3) GalNAc epitopunu kullanır ve serumda bu gangliosidlerle reaksiyona giren antikorları saptayabilmek mümkündür (39). GM1'e karşı oluşan antikorlar GBS'ye spesifik değildir, alt motor noron sendromları ve multifokal motor noropatide de tanımlanmıştır (29). GM1 antikorunun mevcut olduğu hastalarda klinik seyrin daha ağır olduğu söylenmektedir. Ig-G serisinden antiGM1 antikorlarının axonal tutulumla giden saf motor GBS vakalarında daha sık görüldüğü bilinmektedir. Duyusal tutulum ise GM1 ile cross reaksiyon vermeyen GD1b antikorlarının mevcudiyetinde daha belirgindir. GD1b antikorlarının arka kök ganglionuna lokalize olduğu saptanmıştır. Miller-Fisher incelenen 23 hastanın 20'sinde İg G serisinden anti-GQ1b antikorları saptanmıştır. GBS epidemiler oluşturmaz. Kişiler arasında sinir harabiyetini oluşturan immün mekanizmalar açısından farklılık vardır. Şu ana kadar HLA çalışmaları belirgin bir sonuç vermemiştir. İleri çalışmalarla sendromu klinik, epidomyolojik, immünolojik kriterlerle klasifiye edip daha etkin tedavi denemelerine gidilebilir (39).

Tedavi: GBS'de etkin tedavi özellikle hastalığın erken evrelerinde respiratuar, otonomik ve tromboembolik komplikasyonların minimale indirilmesidir. GBS'nin immün kökenli bir hastalık olduğu bilindiği için tedavi yaklaşımları da immünolojiktir. Önceleri düşük doz steroidler kullanılırken yapılan çalışmalarda ilacın fayda yerine durumu kötüleştirdiği saptanmıştır (18). 1970'lerin sonlarıyla 1980'lerin başlarında plazma exchange (PE)'in etkinliği gündeme gelmiştir. P.E'nin etkinliği Kuzey Amerika'da 245, Fransa'da 220 vaka üzerinde yapılan çalışmalarda saptanmıştır (13). Her iki gruptada iyileşmenin erken başladığı ve solunum problemlerinin daha az olduğu görülmüştür. 7-14 günlük sürede 40-50 ml/kg.'lik 3 ile 5 exchange uygulanmıştır. Mortalitenin azalmasının yanısıra PE sağlık bütçesine de katkıda bulunmaktadır. Fransız grubunda %18, Kuzey Amerika grubunda %10 hastada tedavi kesilmiştir. Hastaların %76'sında en az bir yan etkiyle karşılaşılmıştır (3). Plazma exchange her merkezde yapılamadığı için akut durumlarda da her hastaya başlanamamaktadır.

PE'ye alternatif olarak İVİG tedavileri denenmektedir. CIDP ve GBS'li hastalarda yapılan bir pilot çalışmada Hollanda'da 150 hastada İVİG ile PE'nin etkinliği karşılaştırılmıştır. İVİG 0.4gr./kg./gün 5 gün süreyle uygulanmıştır. 4. hafta sonunda İVİG'li vakaların %53'ünde PE'li vakaların %34'ünde belirgin iyileşme saptandı. Bağımsız hareket etme ve 6 ay içinde tek başına yürüyebilme İVİG kullanan grupta belirgin olarak fazlaydı, ama arada istatistiksel bir farklılık mevcut değildi. GBS'nin kısa, hızlı bir aktivite dönemi vardır. Bu dönemde immünolojik tedavi efektiftir, bu nedenle de tedaviye başlanmakta geç kalınmamalıdır. Başlangıç belirtilerinden en çok 2 hafta geçtikten sonra tedaviye geçilmelidir. 3-4 hafta geçtikten sonra hala hastalığı ilerleme gösteren vakalar vardır. Bu durumda immün atağın hala devam ettiği düşünülür. Bu vakalarda 3-4 haftalarda da tedaviye başlanabilir. Çok hafif tutulumu olan hastalar tedavi edilmeli midir? Bu hastanın yaşına ve erken dönemde hastalığın şiddetine bağlıdır. Hafif tutulumu olan hastalarda kalıcı defisitin oluşması çok nadirdir. Fransa'da yürüyebilen kişilere ileri derecede tutulumu olanlara oranla daha düşük düzeyde PE uygulanmış ve iyi sonuçlar alınmıştır. Şu ana kadar çoçukluk ve erişkin GBS'leri arasında belirgin bir farklılık saptanmamıştır. Eğer çoçuklarda da ileri derecede tutulum mevcutsa onları da tedavi etmek en mantıklı yoldur (39).

Özet olarak nörolojik defisiti olup hareketle ilgili problemleri olanlar özellikle hastalığın ilk 2 haftasında İVİG yada PE ile tedavi edilmelidir. İVİG tedavisi asiste ventilasyon süresini 7, hastanede kalma süresini 14 gün kısaltmıştır (38). İVİG tedavisi için en önemli kontrendikasyon İg A yetmezliği, PE düşünülenlerde ise kardiovasküler instabilitedir (39). İVİG'nin yüksek dozda uygulandığı bir hastada oluşan hiperviskositeye bağlı gelişen bir ansefalopati olgusu bildirilmiştir (15). Tedavi esnasında hastada düzelme, stabilizasyon yada detoriasyon görülebilir. Hasta düzelirse hastanın tedavi nedeniyle mi yoksa hastalığın genel seyrinden mi düzeldiğini saptayabilmek mümkün değildir. İVİG ve PE tedavileri esnasında nadir olmayarak detoriasyon görülür (39) Detoriasyon nedeniyle bir takım tedavi stratejileri geliştirilmiştir. Hollanda'da 25 GBS'li hastaya 5 gün süreyle 0.4gr./kg./gün İVİG ve 0.5 gr./gün metil prednizolon i.v. olarak verildi. Metil prednizolon kullanılmasındaki amaç steroidlerin GBS'ye benzer tablo oluşturan CIDP'de iyi sonuçlar vermesiydi. Bu grupta hastaların yürümeye başladıkları ortalama süre 27 gün iken, PE ile tedavi gören hastalarda Kuzey Amerika grubunda bu süre 53 gün, Fransız grubunda 70 gündü (36).

CIDP:

CIDP iki ayı aşan bir sürede progresyon gösterir. Güçsüzlük aylar ve yıllar içinde ilerleme gösterir ya da stabil kalır. Bazı hastalar spontan olarak düzelir, bazıları ise relaps ve remisyonlarla seyreder (39). Relapsla giden grupta hastalar belirgin olarak genç ve kranial tutulum belirgindir. Relapsla giden subgrubta proximal tutulum belirgindir ve bu hastalar tedaviye iyi yanıt verirler (24). CIDP'li hastaların simetrik distal ve proximal güçsüzlükleri, areflexileri mevcuttur. Proximal güçsüzlük duyu kaybından daha belirgindir. BOS'ta hücrenin saptanmadığı artmış protein düzeyine rastlanır. Dyck ve arkadaşları 1975'te CIDP'nin tanısının sistemik hastalıklar ekarte edildikten sonra konabileceğini söylemişlerdir.Herediter nöropatiler, vaskülit, krioglobulinemi, multiple myelom ve diğer nedenler ekarte edilmelidir. Klinik olarak CIDP düşünülen bazı vakalarda benign monoklonal gammopati olabilir. Bu gruba MGUS (“monoklonal gammopaty undetermined significance”) denir. Çünkü benign ve malign gammopatiler arasında tam bir ayırım yapmak güçtür. Bazı çalışmalar klinik CIDP yanısıra MGUS düşünülen vakaları kesin CIDP tanısı olan vakalardan ayrı tutarken, diğerleri Ig G serisinden MGUS'u olanları da bu çerçevede inceler. Klinik çalışmalarda CIDP'li hastaların P.E ve steroid tedavisinden sonra düzelebildiklerini göstermiştir. İg G ve İg A MGUS ve polinoropatisi olan hastalar klinik, elektrofizyolojik, patolojij olarak CIDP'li hastalara çok benzer ve P.E.'ye steroidlere oranla daha iyi yanıt verirler. İg M MGUS'lu hastaların tedaviye yanıtı ise kötüdür. Bunun nedeni myelini harabiyete uğratan myelin associated glikoproteine (MAG) karşı oluşan antikorlardır (39). CIDP tanısı alan hastalarda da yapılan labratuar incelemelerde MGUS saptanmıştır. MGUS ile polinoropatinin birlikteliğine beklenilenden daha çok rastlanır. Bu nöropatinin CIDP özelliklerini de gösterdiği son zamanlarda saptanmıştır CIDP-I'li hastalar CIDP-MGUS'lu hastalardan daha güçsüz ve fonksiyonel olarak yetersizdirler. CIDP-MGUS'lu hastalar güçsüzlükten yakınsalar da duyusal kayba bağlı gelişen ataxi en önemli bulgudur. CIDPli hastalarda duyusal kayıp belirgin değildir ya da güçsüzlük nedeniyle maskelenir. CIDP-I'li hastalarda gelişen ani ve belirgin güçsüzlük nedeniyle CIDP-MGUS'lu hastalara oranla doktora daha erken başvururlar (32). CİDP-I'li hastalarda tedaviye yanıt erken dönemde ve belirginken CIDP-MGUS'lu hastalar tedaviden fazla yararlanmazlar (4). CIDP-I çoçukluk çağında başlayabilir. CIDP-MGUS daima ileri yaşlarda görülür (32).

CIDP'de elektrofizyolojik olarak da saptandığı gibi, sinir biopsilerindeki primer mekanizma demyelinizasyondur. Barotin ve arkadaşlarının inceledigi 56 hastanın %48'inde demyelinizasyon, %21'inde axonopati , %13'ünde demyelinizasyon+axonopati, %18'i normal bulunmuştur. Patolojik bulgular yama tarzındadır, distalden ziyade sinir köklerinde belirgindir. CIDP'li hastalarda sinir biopsi ve otopsi materyalinde inflamatuar infiltrasyona daha az rastlanır. Biopsi materyalinde T hücreleri ve makrofajlar mevcuttur. B hücrelerine nadiren rastlanır. Makrofajlar basement membranına penetre olduktan sonra myelin kılıf lamellerini fokal lizise uğratarak harap eder. Myelin hasarında aktif rolü makrofaj, aktive T hücreleri, sitokin, adezyon molekulleri yada antikorların mı oynadığı tam olarak bilinmemektedir.

Değişik teknikler kullanan bir çok araştırıcı tarafından CIDP'li hastalarda sinir dokusuna karşı oluşan circulan antikorlar gösterilmiştir. CIDP'li hastalarda düşük oranda GM1, GD1b, GD1a, GT1b, GM2 ve LM1'e karşı antikora rastlanır. Fredman ve arkadaşları CIDP'li hastaların %67'sinde, GBS'lilerin %43 ve kan vericilerinin %20'sinde sinir myelininin major gangliosidi olan GM1' e karşı antikor bulmuşlardır. CIDP'li hastaların %87, GBS'li hastaların %65, kontrol gubunun %15'inde antikorları bulunmuştur. CIDP'de %50-60 oranında beta-tubulin'e karşı yüksek titrede antikor bulunmuştur. Bu antikor diğer demyelinizan nöropatilerde nadirdir. CIDP için bir marker olduğu ve CİDP'nin diğer polinoropatilerden ayırımında faydalı olduğu düşünülür. CİDP'li hastaların küçük bir oranında serum IL-2 ve s-IL2R oranları yükselmiştir ve hastalığın aktivitesi ile korelasyon göstermez. CIDP'li hastaların BOS'unda IL-6 düzeyi artmışken, serumda normaldir. Prineas ve McLeod 23 CIDP'li hastanın 15'inde (%65) geçirilmiş enfeksiyon saptadılar. %49'unda CMV enfeksiyonu mevcuttu..

Tedavi: Progresif ve rekürren gidişi olan hastalar arasında tedaviye yanıt açısından belirgin bir fark saptanmadı. En sık kullanılan tedavi kortikosteroidlerdir. Prednizon başlanmasıyla klinik düzelmenin gözlendiği süre ortalama 3.5 aydır. Barotin ve arkadaşları iyileşmenin ilk belirtilerine 1.9 ayda rastlandığını, maximal iyileşme belirtilerinin 6.6 aydan sonra görüldüğünü bildirmişlerdir. Steroidlerin kesilmesinden sonra vakaların %70'inde relapsların oluştuğu bilinmektedir (39). Steroidler azaltılırken 2.2-3 mg./kg. azotiopürinin denenmesi bazı hastalarda faydalı sonuçlar vermiştir. Etkinin ortaya çıkması 6-12 ayı alabilir. Tedavinin ilk ayında görülen "flue-like" sendrom tedavinin kesilmesini zorunlu kılar. Azotiopürinin uzun süreli kullanımı neoplazi riskini arttırır. Steroidlerin kontrendike, toksik yada inefektif olduğu hastaların %25-50'sinde siklosporin-A ile başarılı sonuçlar alınır. Uzun süreli kullanımına bağlı hipertansiyon, neoplazi ve böbrek yetmezliği ile karşılaşılır (22). Kontrolsuz çalışmalarda siklofosfamidin etkili olduğu ortaya konmuştur. Bazı vakalarda PE sıklığını ve prednizon dozajını azaltmıştır. PE'den sonra görülen iyileşme belirtileri geçicidir. PE'nin etkisi yapıldıktan sonraki 10.-14. günlerde azalmaya başlar. PE'nin uzun süreli uygulanabilen bir tedavi olmaması CIDP'li hastalar yönünden bir dezavantajdır (39). 0.4mg./kg./5 gün uygulanan İVİG etkilerine tedaviye başladıktan sonraki birinci haftada rastlanır. 52 vakalık bir seride 32 hasta (%62) tedaviye iyi yanıt verdi. 21 hasta (%40) klinik düzelmeyi sürdürebilmek için İVİG tedavisine ihtiyaç duydu. 32 hastanın 2'sinde İVİG tedavisinden sonra kısa süreli bir düzelme oldu, tekrarlayan infüzyonların hiç bir etkisi olmadı. 30 hastanın %18'i durumlarını muhafaza edebilmek için birden fazla olmak üzere İVİG tedavisine ihtiyaç duydular. 6.5 yıllık izlem sonucunda spontan yada teropotik olarak tam remisyona girdiler. CIDP tedavisinde İVİG'nin etkili olduğu ama kişisel farklılıkların da olabileceği ortaya konmuştur. Bu nedenle İVİG uygulamaya karar vereceğimiz hastalarda bir takım kriterlerin mevcut olmasına dikkat etmeliyiz (40).

İVİG ile steroidler karşılaştırılınca steroidlerin ucuz olduğu ama uzun süreli oluşan yan etkiler göz önüne alınınca (komplikasyonların tedavisi) pahalı bir tedavidir. İVİG'nin maliyeti yüksektir ve parenteral tedaviye ihtiyaç hissettirmektedir.O nedenle erişkinlerde ilk seçenek steroidler, çoçuklarda İVİG'dir. PE pahalı bir tedavi olması yanısıra her merkezde yapılamaz ve invazivdir. CİDP'li hastalara 0.4gr./kg./5gün uygulanan tedavi ile yan etki saptanmamış. 1gr./kg. 2 gün ile yapılan uygulamalarlada iyi sonuçlar alınmış. Yaşlı hastalarda oluşabilecek sıvı disbalansı göz önüne alınmalıdır. Yüksek dozda uygulanan İVİG plazma vizkositesini arttırır ve vasküler problemler oluşturur. Eğer hasta tek bir İVİG programından sonra düzelirse beklemeyi uygun görürüz. Eğer sekonder bir detoriasyon olursa 0.4gr./kg./g tek bir uygulama önerilir. Hastalık belirtileri aktiviteyi düşündürüyorsa 2-4 haftada bir bir uygulama yapılmaktadır. Eğer hasta stabil bir duruma erişirse, intermittan dozlar arasındaki süreyi açmaktansa, günlük olarak uygulanan dozu azaltmayı öneririz (39).

İVİG’in CIDP’deki etki mekanizması: İVİG'nin immün regülasyonu stimulasyon, blokaj yada down regülasyon mekanizmalarını kullanarak etkilediği bilinir (9). İVİG bir çok antikora sahip olduğu için immünmoduler etkisi multiple ve komplextir (37). İmmünmodülatör etkisi Fc reseptörü yada antikor oluşumu üzerine olan global etkisine bağlanabilir. Bu genel mekanizma immünglobülin katabolizmasının stimülasyonudur. Artmış katabolizmanın patojenik antikorların ortamdan atılımını hızlandırdığı göz önüne alınınca hem GBS de CIDP'de neden etkin olduğu anlaşılır. Monosit ve makrofajlardan IL ve mediatör sentez ve salınımını inhibe eder. Lenfosit proliferayonu ve immünglobülin üretimini sınırlar. Schwan hücreleri gibi hedef bölgelere aktive kompleman komponentlerinin bağlanmasını inhibe eder. V.region bağımlı mekanizma ise enfeksiyöz ajanların nötralizasyonu üzerinden etki gösterir. Tek bir İVİG uygulamasından sonra gözlenen uzun süreli düzelme antikor düzeylerine olan etkiden ziyade B hücre klonlarının supresyonuna yada immün ağın organizasyonundaki değişime bağlıdır (39).

Periferik nöropati bazen antikor salgılayan monoklonal B hücrelerinin anormal proliferasyonu sonucu oluşan monoklonal gammopati yada plazma hücre diskrazisi sonucu görülebilir. Bu monoklonal antikorlar immünelektroforez yada immünfiksasyon ile saptanır ve bu proteinlere paraproteinler denir. İgM monoklonal gammopatilerinde nöropati monoklonal immünglobülinlerin otoreaktivitesi sonucu oluşur. Otoantikor aktivitesi gösterilemeyen İg G yada İg A gammopatilerinde nöropati immünsupresif tedaviden sonra düzelir ve altta yatan mekanizmanın immünololojik olduğu düşünülür. Monoklonal gammopatilere bir çok kronik inflamatuar yada enfeksiyöz hastalıklarda nonspesifik olarak rastlanabilir. Normal erişkinlerin %1'inde serumda M proteinine rastlanır.

Monoklonal gammopati ve periferik nöropati spektrumu: Periferik nöropati oluşturan lenfoproliferatif B hücre bozuklukları nonmalign olan İg M, İg G, İg A monoklonal gammopatileri ile M. myelom, Waldenstrom makroglobulinemi, B hücre lenfoma ve kronik lenfositik lösemi gibi malign hastalıkları içerir. Malign olmayan monoklonal gammopatilere "monoklonal gammopaties of unknown significance" da denir. Malign olmayan nörapatilerin malign nöropatilere oranı 1/200'dür. Monoklonal gammopatilerin prevalansı yaşla artar. 3. dekatta %0.1 iken, 8. dekatta %3, 95 yaşından sonra %19 olur. Monoklonal antikorların %60'ı İg G, %10-27'si İG M, geri kalanları İg A'dır. Malign İg G ve İg A monoklonal gammopatileri çoğunlukla multiple myelomla nadirende lenfomayla birliktedir. Malign İg M monoklonal antikorları çoğunlukla Waldenstrom makroglobülinemisi nadiren de B hücre lenfoması ve kronik lenfositik lösemi ile birliktedir. Monoklonal gammopatilerle görülen nöropatik sendromlar heterojendir. Nöropati ve monoklonal gammopatisi birlikte olan hastaların %60'ında İg M M proteini, %30'unda İg G M proteini, % 10'unda İg A M proteini saptanmıştır(33). M GUS'la birlikte görülen nöropatiler progresiftir, uzun yıllar devam eder, belirgin duyusal ve motor sekeller bırakır ve hatta ölüme sebeb olur (10).

IgM monoklonal gammopatileri ile birlikte görülen nöropatiler: İg M M proteini saptanan nöropatili hastalarda monoklonal gammopatinin genellikle malign olmadığı, nadiren de Waldenstrom makroglobülinemisi, B hücre lenfoması ve kronik lenfositik lösemi ile birlikte olduğu bilinir. İg M monoklonal gammopatisi olan hastalarda periferik nöropati insidansı %5-50 arasında değişir. İg M M proteinlerinin periferik sinirde konsantre olmuş glikolipid ve glikoproteinlerle reaktivite gösteren otoantikor aktiviteleri mevcuttur.

Anti-MAG antikorları ile birlikte görülen demyelinizan nöropati: İnsidansı 5/10.000'dir. %50-60 İg M monoklonal gammopatili hastalarda M proteinlerinin, myelin, myelin associated glikoprotein (MAG), PO glikoprotein, PMP22, sulfoglucoronyl lactosaminyl (SGPG) ve sulfoglucoronyl lactosaminyl paragloboside (SGLPG)'ye bağlı olduğu görülür (21). MAG hem santral hem de periferik sinir sisteminde bulunur ve myelin proteinlerinin %1'inden azını oluşturur (25). Kolları ve bacakları tutan yavaş progresif distal, simetrik sensorial yada sensorimotor nöropatidir. Kranial tutuluma nadiren rastlanır (21). Güçsüzlük hafiftir ve otonomik disfonksiyon oluşturmamıştır (19). EMG'de demyelizan yada axonal dejerasyonla giden demyelinizan nöropati özellikleri saptanır. Patolojik incelemede myelin kılıflarında monoklonal antikor depozisyonu ve complemana rastlanır. Sinirlerde myelin lamellerinde genişleme görülür. Bu bulgu anti MAG antikorlarının mevcudiyetinde tipiktir (21). Postmortem incelemede sinir kökleri ve periferal sinirlerde İg M deposisyonuna rastlandı. 3. ve 5. sinirlere bağlanım çok fazlayken, daha düşük oranda 4., 6., 11., 12. sinirlerde tutuluma rastlandı. 7., 8., 9., 10. sinirlerde tutulum görülmedi (25). Klinik düzelmenin klorombusil, siklofosfamid ve fludarabine tedavilerinden sonra görüldüğü bildirilmiştir. Bazı hastaların da plazmaferez ve İVİG'den yararlanabileceği saptanmıştır (21).

GD1b ve Disialosyl Gangliosidlerine karşı oluşan antikorlarla birlikte görülen predominant duyusal nöropati: Bir yada birden fazla ganglioside antikor oluşturan monoklonal İg M antikoru, yürüme ataxisi ve areflexi, BOS proteini yüksekliği ve Demyelinizan nöropati ile karakterizedir.

Antisülfatid antikorları ile birlikte görülen nöropati: Sülfatide karşı oluşan monoklonal ya da poliklonal İg M antikorları ile birlikte giden sensorial nöropatidir. İmmünfloresan incelemelerde demyelinizan nöropatili hastaların anti sülfotid antikorlarının periferik sinirlerdeki myelinin yüzeyine, ganglionöritli hastaların ise dorsal root ganglia nöronlarının yüzeyine bağlandığı görülür.

Anti-Kondroitin Sülfat antikorları ve nöropati: Monoklonal yada poliklonal İg M antikondroidin sülfat antikorlu sensoriyal yada sensorimotor axonal nöropatidir.

Ig M proteinli, Kryoglobulinemi ya da saptanamayan otoreaktivitesi olanlarda nöropati: İg M M proteinleri soğukta presipite olan kryglobülinler olarak fonksiyon gösterirler. Tip 1 cryoglobulinemide cryopresipitat M proteini içerirken, tip 2'de M proteininin çoğunlukla romatoid faktör aktivitesi mevcuttur ve polyclonmal İg G yada İg A ile asosiyedir. Tip 3 cryoglobulinemi kollajen vasküler hastalık yada kronik inflamatuar hastalıklarla birliktedir ve cryopresipitat polyclonal immünglobülinlerden oluşmuţtur.

Ig G ya da Ig A monoklonal gammopatileri ile birlikte görülen nöropatiler: Myelomlu hastaların %1-3'ünde nöropati görüldüğü saptanmıştır. Bu özellikle osteosklerotik myelomlarda görülür. Osteosklerotik myelom tüm myelomların %3'ünden azını oluştururken, hastaların %50'sinde periferik nöropati mevcuttur. Bu hastalarda organomegali, anazarka, hiperpigmentasyon, hipertrikoz, jinekomasti, hirsitismus gibi endokrin anormallikler mevcuttur. Bu sendrom "Crow-Fucase" yada "POEM" sendromu olarak bilinir. Nöropati tipik olarak distal simetrik yavaş ilerleyicidir. Hem duyusal hemde motor lifleri tutar. Serum M proteinler İg G yada İg A ve çoğunlukla lambda'dır. Bazende myelom non sekretuardır ve saptanabilen serum M proteini mevcut değildir. BOS proteini düzeyi artmıştır. Elektrofizyolojik ve patolojik çalışmalarda axonal dejenerasyon ve demyelinizasyon saptanır. Nöropatinin monoklonal B yada plazma hücrelerinden salınan biolojik aktivitesi olmayan monoklonal immünglobulin yada sitokinler sonucu oluştuğu bilinir. Bazı hastalarda osteosklerotik faktör calsitonin, interlökin 6 tümör nekrotizan faktör alfa gibi biolojik aktif faktörlerin sekresyonu, bazı hastalarda ise androjenlerin östrojene dönüşümü sonucu artmış östrojen seviyelerine rastlanır.

Tedavi: Soliter plazmositomlar için radyoterapi yaygın hastalıklarda kortikosteroid ve alkilleyici ajanların kullanılması nöropatinin düzelmesine yol açar. Bazı hastalarda tamoxifen ile iyi sonuçlar alınmıştır.

Nonmalign Ig G ve Ig A monoklonal gammopatilerde nöropati: Nonmalign İg G yada İg A monoklonal gammopatilerde myelomda oluşana benzer mekanizmalarla nöropati oluşabilir. Nonmalign monoklonal gammopatiler overt myeloma dönüşebildikleri gibi, nonmalign gammopatiler myeloma benzeyen POEM sendromu ile presente olabilirler. Nonmalign İg G ve İg A monoklonal gammopatili hastalardaki nöropati plazmaferez sonrası düzelir (21). İg M MGUS'lu hastalarda yavaş ilerleyen simetrik kronik duyusal ağırlıklı sensorimotor nöropati tablosu mevcuttur. İg G MGUS'lu hastalarda motor tutulumun belirgin olduğu kronik sensorimotor nöropati izlenirken İg A MGUS'lu hastalarda motor nöron hastalığını düşündüren extremite güçsüzlüğü, kramp ve fasikülasyonlar mevcuttur. Duyusal semptom yoktur (28). İg G ve İg A MGUS'lu hastaların, İg M MGUS' lu hastalara oranla plazma exchange daha iyi yanıt verdikleri ortaya konmuştur (14).

Monoklonal gammopatili hastalarda laboratuar incelemeleri: M proteini yada paraproteinler serum protein elektroforezi yada immün elektroforezle belirlenebilirsede, en güvenilir tespit serum protein immünfiksasyonla olur. Serumda cryoglobulin varsa immün elektroforezle M proteini gösterilebilir. Myelomdan şüphelenilen vakalarda kemik grafileri çekilmelidir. Myeloma tanısı etkilenen bölgeden kemik iliği biopsisi alınarak konur. İg M proteini ile birlikte görülen B hücre maligniteleri kemik iliği biopsisi ve lenf nodu biopsisi yapılarak saptanır.

Tedavi: Nöropati ve monoklonal gammopatisi olan hastalarda amaç, plazma ve monoklonal B hücrelerinin eliminasyonu ve M proteini konsantrasyonunun düşürülmesidir. Anti MAG antikorlu hastalarda fludarabin, klorombusil yada siklofosfamidle yapılan kemoterapiye iyi yanıt verirler. Düzelme çoğunlukla M proteinin düşmesiyle birliktedir. Bu hastaların bazısında plazmaferez ile iyi yanıtlar alınır fakat etkinin uzun süreli olması için exchange ile birlikte hastaya kemoterapi uygulanmalıdır. İVİG'nin kompleman aktivasyonu yada makrofajların recrutmanı gibi efektör mekanizmaları inhibe ederek etkili olabileceği düşünülür. Anti GM1 antikorlu hastalarda İVİG'nin siklofosfamid, fludarabin yada klorombusil gibi kemoteropotik bir ajanla kombinasyonu efektiftir. Klinik düzelmeyi sürdürebilmek için plazmaferez ve İVİG'nin tekrarlayan uygulamalarinın yapılması gereklidir. Kemoterapi ile birlikte uygulanan plazmaferez yada İVİG ile en etkin sonuçlar alınır (21).

MultiFokal Motor Nöropati (MMN) asimetrik yavaţ progresif güçsüzlükle ilerleyen nöropatilerdir. Güçsüzlük genellikle kollarda distallerden baţlar. Erkeklerde bayanlara oranla 1.5-2 kat daha fazla görülür. Başlangıç genellikle 50'li yaşlardadır. Muayenede asimetrik güçsüzlük ve atrofi saptanır. Erken dönemde güçsüzlük fokal olabilir ve aynı sinir tarafından inerve edilen kaslarda görülür. Normal kas kitlesi olan hastalarda güçsüzlüğün saptanması axonal harabiyetin olmadığı iletim bloğunu düşündürür. Hastalık ilerledikçe axonal harabiyetin yanısıra kas atrofisi belirginleşir ve güçsüzlük daha simetrik ve jeneralize hale gelir. Fasikülasyonlar nadir değildir ve ALS ve varyantları ile karışabilir. Güçsüz bölgelerde başlangıçta refleksler normal olmasına karşın zaman içinde azalır. Duyusal semptom ve bulgular genellikle yoktur yada klinik olarak belirsizdir (20). Bazı hastalarda eksternal oftalmopleji, unilateral dil güçsüzlüğü ve atrofi saptanır (22). Bir çok çalışma motor nöropati sendromlarında yüksek titrede otoantikorların mevcut olduğunu ortaya koymuştur. Otoantikorlar GM1 gangliozidine karşıdır. İmmünsupresif tedaviden sonra motor nöropati sendromlarının düzelmesi göz önüne alınınca, bu otoantikorların saptanmasının önemi bir kez daha ortaya çıkar.

Ig M anti-GM1 antikorlarının kantitarif ölçümüne göre nöropatilerin sınıflaması: 1. 1:6000 Distal, asimetrik motor nöropati sendromları. MMN'li hastaların sadece%20-30'unda bu titrelere rastlanır. 2. Titre 1:400 MMN'li hastaların %50'sinde görülür. 3. Titre :400 Düşük İg M anti GM1 antikorlarının nörolojik immünolojik bozukluk ve normal kişilerde görülebilecceği düşünülür. Klinik önemi azdır.

GM1 ve NP9 antijenine yüksek titrede, H3'e düşük oranda bağlanan İg M, iletim bloğu olmayan MMN ve distal simetrik alt motor nöropatiler için tipiktir (20). MMN'li hastalarda yüksek titrede İg M anti GM1 antikorlarına rastlanır (%50-60). Duyusal sinirlere oranla motor sinirlerin myelinleri daha yüksek oranda GM1 içerir, bu da motor sinirlerin anti GM1 otoantikorlarına daha duyarlı olmasına yol açar (22). GM1'e karşı oluşan İg M antikorları ranvier nodları, spinal cord ve motor nöronlara bağlanır. Sinir boyunca fokal bölgelerde kan beyin bariyeri bozulur, demyelinizasyon oluşur ve remyelinizasyon oluşmaz (20). AntiGM1 antikorları motor nöronlara bağlanıp duyusal nöronlara bağlanmaz. Motor sinirlerin myelin kılıflarında yüksek GM1 mevcutken, duyusal sinirlerdeki ceramid miktarı motor sinirlerden farklıdır. Bu da ön kökleri otoantikorların etkilerine daha hassas kılar (21).

CIDP ve MMN ayrımı: CIDP’de güçsüzlük simetrik ve proximalde belirgindir. Duyusal tutuluma sık rastlanır. BOS proteini yüksektir. M Antigangliosid antikorlarına rastlanabilir. Steroid ve P.E ile başarılı sonuçlar alınabilir. MMNEde ise güçsüzlük distalde ve asimetriktir. Duyusal tutulum minimal yada yoktur. BOS proteini normaldir. Anti gangliosid antikorlarına sık rastlanır. Steroid tedaviler MMN'de etkisizdir (11).

Tedavi: Motor nöropatilerde steroid uygulanan hastalarda detoriasyon saptanmıştır. Steroide bağlı oluşan lenfositoz antikor titrelerini arttırabilir. Steroidler sitokinler gibi bir takım mediatörleri etkiliyerek detoriasyon oluşturabilir (8). Hastalara 2-2.5gr./Kg. İVİG 5 gün süre ile uygulanır. MMN'de altta yatan patolojiyi tedavi edip etmediği bilinmemektedir. Bazı hastalarda semptomatik düzelme sağlasa da immün kaynaklı sinir hasarı ilerleme gösterir (20). İVİG tedavisinden sonra görülen ani düzelme sinir liflerine bağlanıp iletim bloğu oluşturan patolojik antikorun İVİG'nin oluşturduğu anti-idiotip antikorca nötralizasyonuna bağlıdır. İVİG tedavisi MMN'de pahalı bir tedavi olması ve hastalığın seyrini değiştirmemesi nedeniyle tercih edilmez. İVİG tedavisinden sonra antiglikolipid antikor titrasyonlarında düşme görülmemiştir (8). Düzelme belirtileri stabilize olmuş defisiti olan extremitelerden ziyade yeni etkilenmiş ekstremitelerdedir ve tüm sinirlerde olmasa da bazı sinirlerde iletim bloğunun ortadan kalkması ile birliktedir (11). İg A yetmezliği olanlarda kullanılmamalıdır. En sık görülen geçici yan etkisi baş ağrısı ve ateştir. Siklofosfamid; etkisini anti GM1 antikor titrelerini düşürerek gösterir. 3gr./m² 8 gün i.v. olarak verilir. Takiben 6-12 ay süre ile 100-150 mg./gün p.o. verilir (20). Siklofosfamidi takiben gözlenen düzelme erken dönemde oluşmaz ve tedaviye başladıktan sonraki 2-5 aylarda belirir. İVİG'ye eklenen düşük doz oral siklofosfamidin İVİG infizyonlarına olan ihtiyacın sıklığını azalttığı hatta ortadan kaldırdığı ortaya konmuştur (11). Tedaviden sonraki 2-3 ay boyunca anti GM1 titreleri başlangıç titrelerinin %30'una kadar iner, kas gücünde belirli düzelme saptanır. Kas gücündeki düzelme 6-12 ay devam eder. Remisyon 1-2 yıl sürer. İletim bloğu olup anti GM1 antikoru olmayan MMN'li hastalarda nasıl bir tedavi protokolü uygulanacağı tartışma konusudur. İVİG infüzyonları bazı hastaların gücünde düzelme oluşturmuştur. Prednizolon anti GM1 antikor pozitifliği olanlarda etkin olmadığı için bu grupta da etkin olup olmayacağı tartışmalıdır. 2 hastaya yüksek doz siklofosfamid uygulanmış ve hastalar düzelmişlerdir. Distal asimetrik iletim bloğu olmayan motor nöron sendromlarını tedavi edip etmemeye karar vermek güçtür. Anti GM1 antikorları ve segmental demyelinizasyonun saptanması nöropatinin immün kaynaklı olduğunu düşündürür. İVİG tedavisinden sonra görülen düzelme siklofosfamid yada periodik İVİG infüzyonlarıyla iyi sonuç alınabileceği yönünde değerlendirilebilir (21).

İmmünoloji: Dermatomyosit (D.M.)'deki primer antijenik hedefler endomisiel kan damarları ve kapillerlerdeki endoteldir. D.M.'deki en erken bulgu mikrovakuol içeren sitoplazmalı endotelial hücrelerdeki değişimdir. MAC erken dönemde kapilerlerde birikir, bunu takiben kas fibrillerinde inflamasyon ve strüktürel harabiyet oluşur. Aktif D.M.'li hastaların serumunda C3 uptake' i artmıştır. Erken kompleman komponentlerinden C3b ve C4b'nin hastaların serumlarında arttığı ve hastalık aktivitesi ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. İntramusküler kapillerlere MAC depozisyonu endotelial hücrelerde osmotik lizis ve kapillerlerde nekroz oluşturur. Mikroenfarkt inflamasyon görülür.

İmmünoloji: Polimyosit (P.M.) ve inklüzyon “body” myositi (İ.B.M.)'de D.M.'de olduğu gibi mikroanjiopati ve kas iskemisi görülmez. Sitotoxic T hücreleri üzerinden yürüyen antijen sitotoxisitesi mevcuttur. MHC “class” I antijenleri normal kas fibrilerinde bulunmaz, P.M. ve İ.B.M.'li hastaların kas fibrillerinde rastlanılmıştır.

Virüslerin rolü: İnfluenza enfeksiyonunu takiben myalji C.K. elevasyonu ve rabdomyoliz saptanmıştır. İ.B.M.'de paramyxovirus (“mumps”)'un etken olabileceği düşünülmüş. İnsanlarda P.M. oluşmasında “coxacie” viruslarının rolü tam olarak ortaya konamamış.

Tedavi: P.M., D.M. ve İ.B.M'de immünopatolojik mekanizmaların yer alması bu hastaların immünsupresif tedavilerle tedavi edilmelerini gerekli kılmıştır. Spesifik target antijenler bilinmediği için tedaviler otoreaktif T hücreleri yada intramusküler kan damarlarındaki kompleman bağımlı proçeslere yönelik değildir.

Kostikosteroidler: Ampirik tedavideki ilk seçenek prednizolondur. Etki mekanizması bilinmemektedir. Kas inflamasyonu olan bölgelere lenfosit migrasyonunu önler, lenfokinlerin sentezini sınırlar. Prednizolon immünsupresif ilaçlara göre daha efektif ve güvenlidir. 3-4 hafta süreyle 80-100 mg./gün kullanımı önerilir. Takip eden 10 hafta süresince haftada 10 mg. azaltılarak yan etkilerin görülmediği minimal dozda gün aşırı verilir. Genelde tedaviye başlandıktan sonraki 10.-14. haftalarda günaşırı 80-100 mg.'a inilmiş olur. Hastada objektif olarak saptanan bir düzelme görülmez ve C.K. düzeylerinde düşme saptanmazsa, hasta ilaca yanıtsız kabul edlir ve immünsupresif tedaviye geçilir.

İmmunsupressif tedaviler: P.M. ve D.M.'li hastaların hepsi en az bir süre steroidlere yanıt verirler. Zaman içinde steroidler direnç geliştiren hastalarda immunsüpresif tedaviler denenir. Azotiopürin; 6-merkaptopürinin oral derivesidir. Etkin immünsupresif etki gösterebilmesi için 3mg./kg. dozda kullanılması önerilir. Etki göstermesi en az 3-6 aylık bir süreyi aldığı için etkisiz olduğunu kabul etmek için 3-6 ayın geçmesi gerekmektedir. Metotrexate; folat metabolizması antagonistidir. 0.4-0.8 mg./Kg. 20-60 dakikada yeterli sıvı içinde verilmelidir. En sık görülen yan etkisi metotrexate pnömonisidir. Siklofosfamid; İ.v. ya da çoğunlukla p.o. 2-2.5 mg./kg. olmak üzere günde 3 kez verilir. İntertisiyel akciğer hastalığı olanlarda da kullanılabilir. Klorambusil; D.M.li hastalarda güvenli ve etkin olduğu görülmüştür. Siklosporin; son zamanlarda D.M. hastalarda ilk seçenek olarak kullanan klinikler vardır.

Plazmaferez; çift-kör plasebo kontrollü çalışmada etkili olmadığı ortaya konmuştur. İVİG; düzelme belirtileri ilk İVİG infüzyonundan sonra görülebilir. Belirgin etki 2 aylık infüzyondan sonra görülür. Etkisi kısa sürelidir (ortalama 8 hafta). Bu nedenle infüzyonlar 6-8 haftada bir tekrarlanır. D.M'de kapillerlerdeki aktive kompleman fragmanlarının depozisyonunu engeller (6). Tedaviden sonra kas lifi çapında artma, rejeneran kas lifi ve lenfatik infiltran sayısında azalma saptanmıştır (7). İ.B.M.'li hastalarda da iyi sonuçlar alınmıştır. Bu etki önemlidir, çünkü İ.B.M.'li hastalar immünsupresif ilaçlara yanıt vermezler (18). Cherin ve arkadaşları viral yada ilaçlara sekonder gelişen myopatilerde ilk seçeneğin İVİG olduğunu söylerler (27).

1- Asbury A.K., Cornblath D.R. Assesment of current diagnostic criteria for Guillian-Barre syndrome. Ann Neurol-1990;27 (suppl): 21-24.

2- Baansil S., Mithen F.A., Cook S.D. et al. Clinical correlation with serum-soluble interleukin-2 receptor levels in Gullian-Barre syndrome. Neurology-1991;41:215-218.

3- Bouget J., Chevret S., Chastang C. et al. Plasma exchange morbidity in Guillian-Barre syndrome: results from the French prospective, double-blind, randomized, multicenter study. Crit Care Med-1993; 21: 651-658.

4- Bromberg M.B., Feldman E.V., Albers J.W. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Comparison of patients with and without an associated monoclonal gammopathy. Neurology-1992; 42:1157-1163.

5- Cornblath D.R., Asbury A.K., Albers J.W. et al. Research criteria for diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Neurology-1991;41:617-618.

6- Dalakas M.C. Immunopathogenesis of Inflammatory Myopathies. Ann Neurol-1995; 37 (S1): S74-S86.

7- De Vita S., Ferraccioli G.F., Di Poi E., Bartoli E., Bombardieri S. High dose intravenous immunglobulin therapy for rheumatic diseases: clinical relevance and personal experience. Clin Exp Rheumatol-1996; 14 (Suppl.15): S85-S92.

8- Donagy M., Mills K.R., Boniface S.J., Simmonds J., Wright I., Norman G., Jacobs J. Pure motor demyelinating neuropathy: detoriation after steroid treatment and improvement with intravenous immunglobulin. J Neurol Neurosurg Psychiatry-1994; 57: 778-783.

9- Dwyer M.D. Manipulating the immune system with immune globulin. N Engl J Med-1992; 326: 107-116.

10- Dyck P.J., Low P.A., Windebank A.J., Jaradeh S.S., Gosselin S., Borgue S., Smith B.E., Kratz K.M., Karnes J.L., Evans B.A., Pineda A.A., O Brien P.C., Kyle R.A. Plazma exchange in polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med-1981; 3255 (21): 1482-1486.

11-Editorial. Multifocal motor neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry-1996; 60:599-603.

12- Feasby T.E., Gilbert J.J., Brown W.F.F., et al. An acute axonal form of Guillian-Barre polyneuropathy. Brain-1986; 1090: 1115-1126.

13- French Cooperative Group on Plazma Exchange in Guillian-Barre Syndrome. Efficiency of plasma exchange in Guillian-Barre syndrome: Role of replacement fluids. Ann Neurol-1922: 753-761.

14- Gosselin S., Kyle R.A., Dyck P.J. Neuropathy associated with Monoclonal Gammopathies of Undetermined Significance. Ann Neurol-1991;30:54-61.

15-Harkness K., Howell S.J.L., Davies-Jones G.A.B. Encephalopathy associated with intravenous immunoglobulin treatment for Guillian-Barre syndrome J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:586.

16- Hartung H.P., Reiners K., Schimidt B., et al. Serum interleukin-2 concentrations in Gullain-Barre syndrome and chronic idiopathic demyelinating polyradiculopathy: comparision with other neurological diseases of presumed immunopathogenesis. Ann Neurol 1991;30:48-53.

17-Hughes R.A.C., Guillain-Barre syndrome. London: Springer,1991.

18-Hughes R.A.C., Newsom-Davis J.M., Perkin G.D., et al. Controlled trial of prednisolone in acute polyneuropathy. Lancet 1978:750-753.

19-Kelly J.J., Adelman L.S., Berkman E., Bhan I. Polyneuropathies associated with IgM monoclonal gammopathies. Arc Neurol 1995;37(S1):S43-S50.

20-Kornberg A.J., Pestonk A. Chronic Motor Neuropaties: Diagnosis, therapy, and pathogenesis. Ann Neurol, 1995; 37(S1):S43-S50.

21-Latov N. Pathogenesis and therapy of neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Ann Neurology, 1995;37(S1):S32-S42.

22-Lopagate G., Pestronk A. Chronic immune demyelinating neuropaties. Sem Neurol-14 (2): 131-136,1994.

23-Maimone D., Annunziata P., Simone I.L., et al. Interleukin-6 levels in the cerebrospinal fluid and serum of patients with Guillian-Barre syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Neuroimmunol 1993;47:55-62.

24-Maisonobe T., Chassande B., Verin M., Leger J.M., Bouche P. J. Neurol Neurosurg Psychiatry.1996; 61:36-42.

25-Mendell J.R., Sahenk Z., Whitaker J.N., Trapp B.D., Yates A.J., Griggs R.C., Quarles R.H. Polyneuropathy and IgM monoclonal gammopathy: Studies on the pathogenetic role of anti-myelin-associated glycoprotein antibody. Ann Neurol 17:243-254,1985.

26-Moran A.P., Rieetsschel E.T., Kosunen T.U., et al. Chemical characterization of campylobacter jejuni lipopolysaccharides containing N-acetynneuraminic acid and 2,3-diamino-2,3 dideoxy-d-glucose. J Bacteriol 1991;173:618-626.

27-Numagami K.K., Sato M., Tagami H. Successful treatment of a therapy-resistant severly pruritic skin eruption of malignancy-associated dermatomyositis with high-dose intravenous immunoglobulin. J Dermatol-1996: 23:340-343

28-Orazio E.N., Barbieri S., Baldini N., Marmiroli M., Carpo M., Premoselli S., Manfredini E., Scarlato, G. Peripheral neuropathy monoclonal gammopathy of undetermined significance: prevalance and immunopathogenetic studies. Acta Neurol Scand, 1992:85;383-390.

29-Pestronk A., Chaudhry V., Feldman E.L., et al. Lower motor neuron syndromes defined by patterns of weakness, nerve conduction abnormalities and high titers of antiglycolipid antibodies. Ann Neurol 1990; 27:316-326.

30-Report from an Ad Hoc Subcommittee of the American Academy of Neurology AIDS Task Force. Research criteria for diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Neurology 1991;41:617-618.

31-Ropper A.H., Wijdicks E.F.M., Truax B.T. Guillian-Barre syndrome. Contemporary neurology series. Philadelphia:Davis,1991.

32-Simmons Z., Albers J.W., Bromberg M.B., Feldmen E.L. Presentation abd initial clinical course in patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Comparison of patients without and with monoclonal gammopathy. Neurol 1993;43:2202-2209.

33-Suarez G.A., Kelly J.J. Polyneuropaties associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance: Further evidence that İgM-MGUS neuropaties are different than İgG-MGUS. Neurol 1993;433:1304-1308.

34-Taylor W.A., Hughes R.A.C. T lymphocyte activation antigens in Guillain-Barre syndrome and chronic idiopathic demyelinating polyradiculoneuropathy. J Neuroimmunol 1989;24:33-39.

35-ter Bruggen J.P., van der Meche F.G.A., de Jager A.E.J., et al. Upside down Gullian-Barre syndrome. Abstract of the Dutch Neurological Society. Clin Neurol Neurosurg 1991;93:177.

36-The Dutch Guillain-Barre Study Group. Treatment of Guillainn-Barre Syndrome with high-dose immune globulins combined with methylprednisolon: A Pilot Study. Ann Neurology. 35(S6):749-752,1994.

37-Thomson N., Choudhary P., Hughes R.A.C., Quinlivan R.M. A novel trial design to study the effect of intravenous immunoglobulin in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J.Neurol, (1996) 243:280-285.

38-van der Meche F.G.A., Schmitz P.I.M. Dutch Guillain-Barre Study group. A randomize trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barre syndrome. N Engl J Med 1992; 326:1123-1129.

39- van der Meche F.G.A., van Doorn P.A. Guillain-Barre Syndrome and Chronic İnflamatory Demyelinating Polyneuropathy: Immune mechanisms and update on current therapies. Ann Neurol 37(S1):14-29,1995.

40-van Doorn P.A., Vermeulen M., Brand A., et al. Intraveneous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflamatory demyelinating polyneuropathy. Clinical and laboratory characteristics associated with improvement. Arch Neurol, 1991;48:217-220.

41-Weller M., Stevens A., Sommer N., et al. Comparative analysis of cytokine patterns in immunological, infectious and oncological neurological disorders. J Neurol Sci 1991;104:215-221.

42-Zhang Z.L., Li T.N. Acute polyradiculoneuritis: clinical analysis of 514 cases. Clin J Neurol Psychiatry 1991;12:17-21.