Çok uzun yıllar beyine immunolojik olarak korunmuş bir alan olarak bakılmıştır. Bu görüş kan beyin bariyerinin varlığı, santral sinir sisteminde klasik lenfatik drenajın olmayışı ve beynin transplante edilen dokuya karşı gösterdiği alışılmamış toleransdan köken almıştır. Ayrıca inflamatuar olaylarda çok ön planda olan doku şişmesinin olmayışı bu görüşe dolaylı destekler sağlamaktadır. Ancak son 10 yılda immuno-histokimya ve moleküler biyoloji alanında elde edilen veriler, beynin kendisinin doğal bir immun sistem olduğunu göstermektedir. SSS içinde makrofajların ve az sayıda lenfositlerin bulunuşu yanında mikroglia, astrosit ve endotel hücrelerinin immun fonksiyon görme yeteneğinin bulunuşu, SSS’nin sanılanın aksine immun açıdan çok aktif olduğunu ve SSS’nin yapısal elemanlarının inflamatuar koşullara önemli ölçüde katıldıklarını göstermektedir (8,22).

İmmun sistem; periferik organlar ve hücresel elemanlardan oluşmaktadır. Kemik iliği ve timus, periferik lenfoid doku ve organları, lenf nodülleri, dalak, Peyer plakları ve deri sekonder lenfoid doku ve organları oluşturmaktadır. Immun sistem hücreleri antijen spesifik hücreler (T, B Lenfositler ve Naturel Killer=NK hücreler) ve antijen nonspesifik hücreler (Monosit, makrofaj ve polmorf nüveli lökositler)’den oluşmuştur. İmmun sistemin hücreler arası kompleks ve grift ilişkilerinde immunmediatörler (Ig, adezyon molekülleri, kompleman ve sitokinler) önemli rol oynar. Ayrıca kininler, prostoglandinler, trombosit aktive eden faktör, nitrik oksit ve O₂ radikalleri immun yanıtta rol alan diğer aracılar ve effektör elamanlardır (1,15,19,21).

Immun aracılıklı nörolojik hastalıklar iki ana gruba ayrılır: 1- Kesin otoimmun hastalıklar: Bu grupta antijen bilinmektedir. Otoantijene karşı spesifik antikor yanıtları vardır. Hastalık ya da patolojik süreç patojen otoantikorlar aracılığı ile deney hayvanlarına nakledilebilmektedir. Serum immun globulinleri antijene bağlanarak sonuçta fonksiyonu bozacak hedef doku destruksiyonuna neden olurlar. Bu otoantikorların kaldırılması ya da B hücre yanıtlarının supresyonu klinik düzeklme ile sonuçlanır. Bu grup hastalıkların prototipi myastenia gravistir. Lambert- Eaton Myastenik Sendrom ve olasılıkla anti-myelin associated glicoprotein (MAG) IgM’li demyelinizan polinöropatiler bu grupta yer alamaktadır. 2- Olası otoimmun hastalıklar: Bu grupta yer alan hastalıklar ilk grubun karakteristiklerinden ancak bir kısmına sahiptir. Guiialin-Barré Sendromu, kronik inflamatuar demyelinizan polinöropatiler, inflamatuar myopatiler bu grupta yer almaktadır (7,22,25).

Otoimun hastalıkların oluşumuna lişkin olası kuramlar tablo-1’de görülmektedir. Nörolojik otoimmun hastalıklar self toleransın kırılmasından hedef doku destrüksiyonuna dek uzanan bir süreç sonunda olusur (tablo-2).

1- Self Toleransın Kırılması: İmmun aracılıklı nörolojik hastalıklarda self toleransın kırılması ve sinir dokusu antijenlerini tanımak için immun yanıtın aktivasyonu sinir sistemi dışında başlar. Dolaşımdaki T hücreler olası hedef antijenlere karşı potansiyel olarak otoreaktif olmalarına karşın normal koşullarda inaktif durumdadırlar (Self Tolerans). Eğer bu self tolerans durumu kırılacak olursa T hücreler aktive olmaya başlar ve SSS içindeki otoantijenleri yabancı bir antijen olarak tanımaya başlarlar. Self toleransın kırılmasında olasılıkla sitokinler, moleküler benzerlik ve süper antijenler rol oynar (7) (Tablo-3).

Dolaşımdaki otoantijen makrofaj ya da dendritik hücreler gibi antijen sunucu hücre (antijen presenting cell=APC) tarafından T hücrelere sunulduğunda, APC’den salgılanan IL1, IL6 gibi sitokinler T hücreler için stimulator sinyaller doğurur. Anerjik durumlardaki T lenfositler infeksiyonlar sırasında salınan lenfokin ya da sitokinler aracılığı ile nonspesifik olarak aktive olamya baslarlar (1,5 ,23).

Virus ve bakteriler, SSS antijenleri ile moleküler açıdan benzerliklere sahiptir. Örneğin Adenovirus 2,5, Kızamık, influenza aynı epitopları paylaşmaları nedeniyle MBP ve P2 protein ile, retro virusler kas ve myelin ile çapraz reaksiyon verirler (Moleküler Benzerlik Varsayımı) (1,7,15). Ayrıca bir çok bakterinin temel proteini olan “heat-shock” proteinler ya da stressinler insan vücut proteinlerinin %50-60’ı ile homoloji göstererek çapraz reaksiyonlara yol açarlar. Bu proteinlerin MBP ile moleküler benzerliğe sahip oldukları bilinmektedir. Bu proteinler aynı zamanda çok yüksek antijenik özelliğe sahip oldukları için yoğun bir T hücre aktivasyonuna neden olurlar (20).

Otoimmun hastalıkların oluşumunda süperantijenlerin rolü dikkat çekicidir. T hücre reseptörünün (T cell receptor= TCR) antijen bağlanma bölgesine bağlanan alışılmış antijenlerden farklı olarak bir grup antijen TCR’nün spesifik bir bölgesine bağlanırlar (V Segment). Bu antijenler “süper antijenler” olarak blinmektedir (Şekil-1). Bunlar bakteriyel toksinler, endotoksinler ya da bazı virüslerdir. Bu antijenler işlemlenmez, ancak MHC-Sınıf II ve TCR V segmentini paylaşan tüm hücre alt gruplarını uyaran güçlü mitojenlerdir. Bir çok T hücre süperantijeni tanır ve sonuç olarak süperantijenler V zinciri eksprese eden çok sayıda anerjik T hücresisinin aktivasyonuna yol açarlar. Süperantijenler olasılıkla otoreaktif T hücre klonlarının stimulasyonuna ya da önemli regülatuar T hücre klonlarının delesyonu yolu ile otoimmuniteye neden olurlar (12, 15, 16, 21).

2- Antijen tanıma, antijen işleme ve TCR Kompleks: Antijen spesifik immun yanıtın tetiklenmesinde antijen sunucu hücre ve antijen spesifik T hücre-hücre etkileşiminde adezyon ve tanıma olayı çok önemlidir. Adezyon basamağında APC ve T hücre yüzey ligandları ve bunların reseptörleri aracılığı ile periferik dolaşımda ve lenfoid dokuda rastgele etkileşir. Adezyon sürecinden sonra APC’de yeterli miktarda antijen işlemlenir ve major histocompatibility Compleks (MHC) aracılığı ile yüzeye sunulur. Antijen tanıma olayında APC’nin yüzeyindeki “MHC+antijen” yapısının T hücre yüzeyindeki “CD3/TCR+CD4 ya da CD8” molekülü ile ilişkiye girmesi gerekir. MHC, antijen, TCR kompleksine “Trimoleküler Kompleks” adı verilir (Şekil-2). Tüm T lenfositlerde CD3 yüzey molekülü bulunurken bazı T lenfositler CD4, bazıları ise CD8 yüzey moleküllerini taşırlar. CD3 molekülünün görevi antijen uyarısını lenfosite aktarmaktır. Aktive oldukları zaman yüzeylerinde CD8 molekülü eksprese eden T hücreler, MHC-sınıf I, CD4 molekülü eksprese eden T hücreler ise MHC sınıf II yüzey molekülü eksprese eden APC’nin sunduğu antijeni tanırlar. Peptid antijenin doğasına bağlı olarak endojen peptidler (örneğin hücre içi proteinlerden köken alanlar) genellikle MHC sınıf I ile bağlantılı T hücreler ile, eksojen peptidler (örneğin dolaşımdaki proteinlerden köken alanlar, tm hücreleri, viruslar) MHC sınıf II molekülü bağlantılı T hücreler ile ilişkiye girerler. Bu farklı iki tip peptidin antijen sunucu hücre tarafından işlemlenerek yüzeye sunulması da farklıdır. Antijen tanıma işlemi sırasında hücre yüzey proteinleri yeniden düzenlenir (Ţekil-3) (1, 14, 15, 17, 21, 27, 28).

T lenfositlerin temel göstergesi hücre membranında bulunan “T hücre reseptörü”dür (TCR). Bu kompleks yapı, APC tarafından uygun antijen spesifik hücre klonlarının başlangıç uyarılmasında çok önemlidir. T lenfositlerde iki tip TCR bulunur. “TCR-1”,  ve  polipeptidlerinin “TCR-2” ise  ve  polipeptidlerinin “2 disülfit bağı” ile bağlanarak oluşturdukları heterodimerlerdir. “  T hücreler” heat-shock proteinler gibi işlemlenmemiş molekülleri tanıma açısından antikorlara benzerler. TCR-1 ve TCR-2, CD3 kompleks reseptör molekülünün tamamlayıcısı olan polipeptidlerdir. CD3/TCR (CD3/Ti) kompleksi T lenfosit aktivasyonunu, “T helper” lenfositler tarafından IL2 salgılanmasını, fosforilasyonu, protein kinaz ve Ca⁺⁺ iyonlarının aktivasyonunu sağlar. Periferik kanda bulunan T lenfositlerin %95’i TCR-2, %5’i TCR-1 içeren lenfositlerdir. TCR-2 taşıyan lenfositlerin bir kısmında CD4 (“Helper=Th” ve “Inducer=Ti”) , diğer kısmında CD8 (“Cytotoxic=Tc” ve “Supressor=Ts”) yüzey molekülü bulunur. CD4 yüzey molekülü B hücrelerde de bulunur. CD4 taşıyan T ve B lenfositler immun yanıt ürünlerinin oluşmasından sorumludur. CD4 yüzey molekülü taşıyan T lenfositlerin iki alt grubu vardır (Şekil-4). Th1’ler hücresel aracılıklı immun yanıttan sorumludur. Sekrete ettikleri en önemli sitokin IL2’dir. Bu sitokin aracılığı ile T hücrelerin proliferasyonunu, MNF’lerin stimulasyonunu ve IFN gibi diğer sitokinlerin stimulasyonunu sağlarlar. Th2’ler primer olarak B hücre yanıtlarını uyarırılar. Sekrete ettikleri en önemli sitokin IL4’dür. Bu sitokin MNF’leri ve Th1 aktivitesini suprese eder ve Th2 ve B hücre proliferasyonunu stimule eder. CD8 yüzey moleküllü hücreler immun yanıtı frenleyici ve sitotoksik etkiye sahiptir. CD8 molekülü taşıyan T lenfositler, MHC kontrolündeki antijen tanıma ve IL2 salgılamalarına göre alt gruplara ayrılır (1,15,17,19).

Uyarılan Th lenfositler prolifere olarak “lenfokin” adı verilen solubl maddeler (“interlökinler”) salgılarlar. Bu süreç aynı zamanda B hücrelerin uyarılmasına neden olur. B lenfositlerin görevi antikor salgılamaktır. Uyarılabilmeleri T hücresine bağımlı ya da antijen aracılığı ile T hücreden bağımsızdır (1, 17, 19, 21).

3- T hücrede aksesuar moleküller ve kostimülator sinyaller: CD3/TCR kompleksinin antijen + MHC ile bağlanmasının ardından T hücreler “kostimulasyon” denilen bir dizi sekonder sinyale yanıt verebilir duruma gelirler. T hücrenin uyarılabilmesi için, antijen spesifik T hücre ve APC ya da hedef hücre arasıjndaki bağlantılarda hem antijenik hem de kostimulatör sinyale gereksinim vardır. TCR aracılığı ile doğan sinyaller antijene spesifik ve MHC ile sınırlıdır. T hücrelerin aktivasyonu ve sitokin salgılanmasından sorumludur. Kostimulasyon denilen ikinci bir uyarım yolu ise antijene spesifik ve MHC sınırlı değildir. Kostimulasyon sitokin salgılanmasından, hücre çoğalmasından ve effektör fonksiyonunun indüklenmesinden sorumludur. Kostimulasyon olmazsa, yanlızca TCR sinyallenmesi ile T hücresi antijene spesifik anerji denilen uzun bir yanıtsızlık dönemine girer ve IL2 salgılanamaz (9, 13, 23, 27, 28).

IL4 gibi bazı sitokinler aktive T hücrelerden salınırlar ve APC ve B hücrelere etkilidir. IL 6 ve IL1 gibi APC’den salınan bazı sitokinler ise T hücre aktivasyonu için T hücrelere kostimülator sinyaller sağlarlar.

T hücre ve MHC arasındaki en güçlü adezyon molekülleri T hücre yüzeyindeki CD4 ve CD8 glikoprotein yapılarıdır. Olgun T lenfositler tarafından eksprese edilen bu yüzey molekülleri MHC- Sınıf II ve I antijenlerine bağlanarak T hücre ve onun hedef hücresi arasındaki ilişkileri stabilize ederler (Şekil 5) (1, 7, 15, 21).

4- Aktive T lenfositlerin dolaşımdan hedef dokuya göçü: Adezyon moleküllerinin rolü: kan damarlarınının endotel hücreleri kan-SSS ve kan-periferik sinir sistemi (PSS) arasında bir bariyer olusturarak, vasküler permeabilitenin düzenlenmesinde, lenfoid hücrelerin hedef dokuya eksudasyonu ya da engellenmesinde çok önemli bir rol oynarlar. Virus ve bakterilerin etkisi ile aktive olan T hücreleri ve makrofajlar, IL1, IL2, IL4, IL6, IFN , TNF , gibi lenfokin ve sitokinler salgılarlar. Bu moleküller T hücrelerin hedef dokuya göçüne izin veren bir çok molekülün tetiklenmesine neden olurlar. Adezyon molekülleri ile bir hücrenin diğeri ile ilişkiye girmesinde rol oynayan membrana bağlı proteinlerdir. Aktive T hücrelerden salgılanan bu moleküller endotel hücrelerindeki kemoreseptörlere bağlanırlar. Lökosit-endotel iliskilerinde rol oynayan önemli adezyon molekülleri ve kostimulatör moleküller tablo-4’de görülmektedir.

Dolaşımdaki T hücrelerin endotel hücrelerine adhezyonu üç adımda gerçekleşir (Şekil-6):

1- Yakalama ve yuvarlanma: Selektinlerin etkisi ile dolaşımdaki, lökositler geçici olarak endotele yapışırlar. E-Selektin aktive endotel hücreleri tarafından eksprese edilir ve sitokinlerle hücre uyarılmasının ardından hızla sentez edilir. Selektinler ılımlı bir adezyona aracılık ederler ve lökosit integrinlerini aktive eden kaskadın ilerlemesine yol açarlar.

2- Aktivasyon ve güçlü adezyon: Bu süreçte lenfositlerin endotel hücrelerine adezyonu integrinler aracılığı ile güçlenir. Integrinler  ve  subunitten olusan heterodimer membran glikoproteinleridir.

3- Migrasyon: Güçlü adezyondan sonra damar duvarına yapışmış T hücreler proteazlar ve enzimatik sindirim sonucu kan damarı duvarında bir açılmaya yol açarlar. T hücreler yassılaşarak dolaşımdan SSS ya da PSS’ne geçerler (7, 15, 21, 24).

İntegrinler dışında lenfositlerin yuvarlanması ve damar duvarına adezyonunda rol oynayan önemli aksesuar faktörler IL1, IL8, lökotrienler, kompleman ürünleri ve bakteri toksinleridir. Virusler de direkt ya da sitokinler aracılığıyla bu sürece katılırlar (1, 15 ,21, 24).

5- İmmun yanıtın artışında sitokin ve lenfokinlerin rolü: Aktive T hücrelerden ve makrofajlardan ürünlenen potent ürünler, lenfositik hücresel şebekenin farklı düzeylerinde immun yanıtı artırıcı rol oynarlar. Bu ürünlerin bazıları sitotoksin olarak etki yaparlar. Sitokinler immun yanıtı ve inflamatuar reaksiyonları düzenleyen düşük molekül ağırlıklı proteinlerdir. Sitokinler birbiri üzerine sinerjetik ya da antagonistik etkili olabilirler. İmmunglobulinlerin tersine antijen spesifik değillerdir. Hormonların tersine tüm vücutta ürünlenirler. Bazı sitokinler (Örneğin IL6 ve TGF- ) çok çesitli hücrede ürünlenirken, bazıları (IL2, IFN ) kendi hücre kaynaklarına sınırlıdır (4, 10, 18, 21, 22).

Bunlardan önemli olanları: 1- IL1’den IL12’ye dek lenfokinler, 2- TNF (“Tumour necrosis factor”), 3- TGF (“Transforming growth factor- ”), 4- Interferon  ,  ,  ’dır.

1- IL1’den IL12’ye dek lenfokinlerin çesitli etkileri vardýr: Bunlar; a- Lenfosit stimülasyonu, b-Makrofaj aktivasyonu, c-Kemotaksis, d-Hücre büyümesi ve e-IL1 aracılığı ile ateţin indüklenmesi ve inflamasyon’dur.

2- TNF: TNF başlıca aktive makrofajlar ile fagositlerden ve daha az oranda da antijenle stimule T hücreler, NK hücreler ve mast hücrelerinden salgılanır. TNF natural ve akkiz immunitenin medyatörüdür ve immun yanıt ve akut inflamasyon arasında bir bağlantı olusturur. TNF’in temel fonksiyonlarından bazıları: 1- Lökositler için vasküler entotelial hücre adezyonunun indüksiyonu (ICAM1, VCAM1), 2- Fagositerin stimulasyonu ve IL1, IL6 ve IL8 gibi sitokinlerin ürünlenmesi, 3-MHC-Sınıf 1 molekül indüksiyonu, 4- Lökosit aktivasyonu, 5- Uzun süreli uygulaması sonucu kaşeksi ve kas erimesi meydana getirmesi ve 6- Gram negatif sepsiste septik sok nedeni olmasıdır.

3- TGF- : Aktive T hücrelerden salgılanır. En önemli fonksiyonları: kollagen gibi ekstraselüler matriks proteinlerinin sentezi, T hücre fonksiyonlarının inghibisyonu, TNF  ve  ’nın ürünlenmesinin inhibisyonu, B hücre fonksiyonlarının inhibisyonu ve makrofaj aktivasyonunun inhibisyonudur.

4- Interferon  ,  ,  :İnterferon  ve  doğal immuniteye aracılık eder ve 4 önemli fonsiyonu vardır: Bunlar 1- Viral replikasyonun inhibisyonu, 2- Hücre proliferasyonun inhibisyonu, 3- NK hücrelerinin litik potansiyellerinin artırılması ve 4- MHC-sınıf I’i artırarak ve MHC-sınıf-II’I azaltarak MHC ekspresyonunun modülasyonu’dur. İnterferon  ise farklı özelliklere sahiptir: Fonksiyonları, 1- inflamatuar hücrelerin aktivasyonu, 2- MHC sınıf I ve II ekspresyonunun artırılması, 3- T ve B lenfositlerin diferansiasyonu, 4- NK hücre aktivasyonu ve 5- Vasküler endotel hücrelerinin potent aktivasyonu’dur. Ayrıca IL1, IL8, IFN , TNF , ICAM1 ve VCAM1’iartırır. IL4, VCAM1’in artışına yol açar ve ICVAM1 ise T ve B hücreler arasındaki ilişkiyi kolaylaştırarak immun sistemde karşılıklı ilişkileri düzenlerler (10, 15, 18, 21).

6- Doku Zedelenmesi: Başlangıçta periferde aktive olan anerjik T hücreler ya da spesifik antikorlar santral sinir sistemi ya da periferik sinir sistemine, kan beyin bariyeri ya da kas sinir bariyerlerinde geçirgenliğin artışı sonucu ulaştıklarında duyarlılaştıkları otoantijeni tanırlar.

Santral sinir sistemi ya da periferik sinir sistemi denyelinizan hastalıklarında T hücreler MHC-sınıf II eksprese eden APC ile (Makrofajlar, astrositler, olasılıkla mikroglialar ve Schwann hücreleri) kendiklerine sunulan otoantijenleri (olasılıkla myelin) tanırlar. Myelin zedelenmesine yol açan bu immun olaylarda sitokinler kadar myelin komponentlerine karşı oluşan antikor ve makrofajlarda önemli rol oynarlar (11, 18, 22, 25, 26).

Myatenia Graviste AchR’ne karşı oluşan antikorlar; AchR’nde Ach bağlanma yerini bloke ederek, reseptörün internalizasyonu ve proteolitik degradasyonuna yol açarak, membranolitik atak kompleks ya da komplemanın litik komponentleri aracılığı ile AchR’nü zedelerler ve sonuçta kas sinir kavşağında iletimi bozarlar (7, 21, 22).

Dermatomyozitte kapillerlere karşı oluşan komplemanı fikse eden antikorlar ve membranolitik atak kompleks kapiller destrüksiyonuna neden olur (7). Polimyozitte aktive T hücreler MHC sınıf I eksprese eden sarkolemma ve MHC sınıf I sınırlı sitotoksik süreçler sonucu otoantijeni tanırlar (7, 21, 22).

Kaynaklar

1- Abbas AK, Lichtman Ah, Pober JS. Celular and molecular immunology. Philadelphia-Saunders, 1991.

2- Adams DH, Shaw S. leukocyte-endothelial interactions and regulation of leukocyte migration. Lancet-1994; 343: 831-836.

3- Albelda SM, Smith CW, Ward PA. Adhesion molecules and inflammatory injury. FASEB J 1994;8: 504-512.

4- Burke F, Stuart Naylor M, Dovies B et al. The cytokine wall chart. Immunology Today 1993; 14: 165-168.

5- Clark EA, Ledbetter JA. How B and T cell talk to eachother? Nature 1994; 3676: 425-428.

6- Cohen IR. The self, the world and autoimmunity. In: Paul WE edt. ımmunology: recognition and response. New York, Freeman 1991: 99-108.

7- Dalakas MC. Basic aspects of neuroimmunology as they relate to immunotherapeutic targets: Present and future prospects. Ann Neurol 1995; 37; S1: 218-224.

8- Fabry Z, Raine CS, Hart MN. Nervous tissue as an immune compartment: the dialect of the immune response in the CNS. Immunology Today 1994; 15: 218-224.

9- Grey HM, Sette A, Buss S. How T cells see antigen? In: Paul WE edt. İmmunology: recognition and response. New York, Freeman 1991:47-57.

10- Hamilton JA. Colony stimulating factors, cytokines and monocyte-macrophages-some controversies. Immunology Today 1993; 14: 18-24.

11- Hartung HP. Pathogenesis of multiple sclerosis. In Abramsky O, Ovaida H, edt. Frontiers in multiple sclerosis. Clinical research and therapy. London, Martin Dunitz 197; 45-49.

12- Herman A, kappler JW, Marrack P et al. Superantigens: Mechanisms of T cell stimulation and role in immune responses. Ann Rev Immunol 1991; 9: 745-772.

13- Janeway CA. How the immune system recognizes invaders. Sci Am 1993; 269: 73-79.

14- Klausner RD, Samelson LE. T cell antigen receptor activation pathways: The tyrosine kinase connection. Cell 1991; 64. 875-878.

15- Male D, Cooke A, Owen M, Champion B, Advanced Immunology. 3rd edition. Mosby, London 1996.

16- Marrack P, Kappler JW. How the immune system recognises the body. Sci Am 1993; 269: 81-89.

17- Miceli MC, Parnes JR. The roles of CD4 and CD 8 in T cell activation. Sem Immunol 1991; 3: 133-141.

18- Navikas V, Link H. Review: Cytokines and the pathogenesis of multiple sclerosis. J Neurosci Res-1996; 45: 322-333.

19- Özbal Y. Temel immunoloji. Ankara, Nobel Tıp Kitabevi, 1994.

20- Ransohoff RM, Rudick RA. Heat-shock proteins and autoimmunity: Implications for multiple sclerosis. Ann Neurol 1993; 34: 5-7.

21- Roitt I. Roitt’s Essential Immunology. 9^th Edition. Blackwell Science. 1997.

22- Rolak LA, Harati Y. Neuroimmunology for the clinician. Boston, Butterworth Heinemann 1997.

23- Schwartz RH. T cell anergy. Sci Am 1993, 269: 62-73.

24- Steffen BJ, Butcher EC, Engelhardt B. Evidence for involvement of ICAM-1 and VCAM in lymphocyte interaction with endotelium in experimental autoimmune encephalomyelitis in the central nervous system in STL/J mouse. Am J Pathol 1994; 145: 189-201.

25- Steinman L. Autoimmune disease. Sci Am 1993; 269: 107-114.

26- Thompson AJ, Polman C, Hohlfeld R. Multiple sclerosis. Clinical challenges and controversies. London. Martin Dunitz. 1997.

27-Weiss A. T cell antigen receptor signal transdıuction: A tale of tailes and cytoplasmic protein-tyrosine kinases. Cell 1993; 73: 209-213.

28- Weiss A, Littman DR. Signal transduction by lymphocyte antigen receptors. Cell 1994; 76. 263-274.

29- Weissman IL, Cooper MD. How the immune system develops. Sci Am 1993; 269: 55-71.

30- Wucherpfennig KW, Weiner HC, Hafler DA. T cell recogmnition of myelin basic protein. Immunol Today 1991; 12: 277-282.