ALS, üst ve alt motor nöronların progressif dejenerasyonu ile giden, beyin ve spinal motor nöronlara ve kortikospinal nöronların tutuluşuna ait motor belirtilerle karşımıza çıkan fatal gidişli bir hastalıktır. Ölüm; solunum yetmezliği veya ağır bir bronkopnömöni ya da asfiksi sonucu meydana gelir. ALS çoğunlukla 3-5 yıl sürelidir. Daha kısa veya daha selim seyirli olgularda görülebilmektedir. Hastaların % 5-10’u familyaldir. Otozomal dominant ve resesif formları bildirilmiştir (7, 11, 16).

ALS’li hastaya en rasyonel yaklaşım herşeyden önce tanısının doğru konulması ile başlar. Çünkü ALS’ye benzeyen, etyolojisi farklı, daha selim seyirli ya da sağaltımı olabilen diğer hastalıkların, fatal seyirli ALS’ den kesinlikle ayırt edilmesi çok önemlidir. Eğer ALS ise hastanın veya yakın akrabalarının, hastaya ait geri kalan ömrü nasıl değerlendireceklerini de bilmeleri gerekir. Sağaltımda Dünya Nöroloji Federasyonu, 1990 yılında El-Escorial kriterleri adı ile anılan ALS tanımlaması ve sınıflaması yapmıştır (4). Bu konunun ayrıntılarına girilmeyecektir. Kısa bir özet Tablo-1'de verilmiştir. Ancak klinik pratikte bu kriterlerin zaman zaman yetersiz kaldığı görülebilir. Ayırıcı tanıda en önemli zorluk hastalığın başlangıcında genellikle bulguların tanı için yetersiz, silik ve asimetrik olmasında kaynaklanmaktadır (16). Örneğin başlıca 4 tipte başlangıç semptomatolojisinden söz edebilir:

Progressif bulber / suprabulber felç seklinde baslayabilir. Gerçektende ALS olgularını % 25’ inde ilk belirtilerin böyle başladığı bildirilmiştir. Bunlar genellikle disartri, disfoni, disfaji, spastik gülme ve ağlamalar şeklindedir. Böylesi olguların önemli bir kısmı KBB uzmanları veya gastroenterologlara başvurur. Lüzumsuz birtakım incelemelerden geçtikten çok sonra bir Nörolog’a gönderilirler. Bu olgulardaki tanı gecikmesi diğerlerine göre çok daha önemlidir. Çünkü progressif bulber felç ile başlayan hastalarda yaşam süresi, ekstremitelerde başlayanlara göre daha kısadır.

Progressif musküler atrofi: Hiçbir pramidal tutulus belirtisi göstermeyen ve sadece progressif kas atrofileri ile baslayan yani klinik olarak saf ön boynuz motor nöron tutuluşunun belirli olduğu hastalarda da tanı sorunu vardır. Bunlar diğer herediter ve akkiz-progressif kas atrofisi olguları ile karışabilir. En çokta Lenfoma gibi malignitelerle giden karsinomatöz nöropati, İnklüzyon cismi myozitisi, Hexoaminidase-A yetmezliği ve bazen multifokal motor nöropati ve hatta post-polio sendromu; başlangıçta ALS’yi anımsatabilir (11, 16). Dikkatli bir öykü araştırması, ayrıntılı klinik muayene ve EMG ile bu olguların çoğu ayırt edilebilir. Tüm bunlara rağmen bazı ALS olgularında, hasta ölünceye dek spinal kas atrofisinin, yalnız olduğu ve ancak nekropsi ile subklinik piramidal sistem tutuluşu varlığı bildirilmiştir (16). Sporadik ALS'nin gelişim süreci içinde olguların çoğunluğunda klasik piramidal sistem klinik bulgularının eklendiği görülür.

Primer lateral skleroz: Çok daha seyrek olarak üst motor yolların ya da piramidal sistemin klinik olarak tutuluşu ile ALS başlayabilir. Bunlara primer lateral skleroz adı verilir. Belirli bir azınlığında yaşam boyu bu tabloyu korur ve sporadik ALS klinik boyutlarına varmaz. Ancak diğerlerinde klinik ve EMG olarak ön boynuz motor nöron tutuluşunun bulguları zaman içerisinde saptanır. Bu olgular daha çok geç yaşta beliren Familyal Spastik Parapleji ve hatta bazen MS ile karıştırılabilir. Sonraki tanı, görüntüleme yöntemleri ve diğer laboratuvar bulguları ile ekarte edilebilir.

Monomelik atrofi: Aslında ALS’ nin başlangıçta en sık görülüşü, tek veya 2 komşu ekstremitede kas parezisi ve atrofisi olmasıdır (22). Böylesi başlangıçlar çoğu kez servikal veya lomber spinal/radiküler hastalıklarla karışabilir. Örneğin her iki kolda ve elde atrofilerle birlikte, altta spastik paraparezi oluşu, “Servikal spondilotik miyelopati”, servikal urlar ve sirengomyeli ile karışabilir. Bu nedenle bazı hastalar sinir cerrahları veya ortopedist cerrahların aceleciliği ile cerrahi girişimlere maruz kalabilir. Bu nedenle böylesi durumlara düşülmesi, çok dikkatli nörolojik bakı yanında EMG ve görüntüleme yöntemlerinin en üst düzeyde uygulanması ile engellenebilir.

Keza alt ekstremite unilateral bacak zaafı, örneğin bir düşük ayak veya unilateral bir quadriseps atrofisi ile ALS başlangıcı tanıyı karıştırabilir. Lumbosakral akut / subakut diskopati, dar kanal gibi gerekçelerle erken ALS olguları ameliyat edilebilir. Şu halde orta yaşlı bir hastada monomelik bir kas parezisi ve atrofisi halinde her zaman ALS olasılığını düşünerek; görüntüleme yöntemleri yanısıra ayrıntılı bir EMG’ ye başvurulması zorunluluğu vardır.

Daha nadir görülen ALS başlangıç örnekleri: Bazen sadece kramplar ve fasikülasyonlar, alt motor nöron tutulusu öncesinde görülebilir. 50 yaş ve üzerinde bir hastada EMG’ de alt motor nöron tutuluş varlığı olmasa bile bu olgularda “selim fasikülasyon“ diye kestirip atmamak ve hastayı çok yakından izlemek gerekir (7).

Demans, ALS’ li olguların %5’inden azında görülür. Frontotemporal ılımlı demasiyel görünümler birlikte olabilirler (17). Nadirende Frontotemporal demans, bazı periferik manifestasyonlarla birlikte erkenden ortaya çıkabilir ve hasta ilk kez bir psikiyatrist tarafından görülebilir.

ALS, temelde bir klinik tanıdır ve olguların yaklaşık % 75-80’ inde de ergeç klasik anlamda üst ve alt motor nöron tutuluş kombinasyonu görülür. Halihazırda ALS’ ye özgü bir biyokimyasal, elektrofizyolojik ve patolojik bir laboratuvar bulgusu yoktur. Tüm laboratuvar bulguları klinik verilerin ışığında değerlendirilir. Yaygın ön boynuz tutuluşunu göstermesi bakımından EMG önemlidir. ALS tanısı için EMG kriterleri Tablo-2'de gösterilmistir (10, 14). Transkraniyal manyetik stimülasyon ile kortikal uyarýlma esiđinin yükselmesi, santral motor gecikmenin artýşı ve kortikal olarak uyartılmış çizgili kas sessiz periyod süresinin kısalması oldukça tipik bulgular olarak bildirilmiştir (6, 8). Elektrofizyolojik testlerin önemi yaygın ön boynuz ve kortikospinal tutuluş varlığını göstermesi yanısıra diğer karışabilen hastalıkları ekarte edebilmesidir. Görüntüleme yöntemleri ve biyokimyasal araştırmalarda diğer olasılıkları ekarte etme bakımından yerinde ve zamanında kullanılmalıdır.

ALS’nin giderek multifaktöriyel bir hastalık olduğu anlaşılmaktadır (7, 11). Hücresel biyoloji açısından yoğun ve kompleks çalışmalar vardır (2, 11, 21). Genellikle hastalık ortaya çıkmadan aylar ve hatta yıllar önce çevresel bir faktörün veya faktörlerin motor nöronal sistemde tetik çekici rol oynadığı ve daha sonra nöronlar ve muhtemelen glialarda kapalı devre bir kaskat sistemi ile hücre dejenerasyonu oluşmaktadır. Bu hücre içi ve civarı olaylar sonucu üst ve alt motor nöron dejenerasyonu meydana gelmektedir. Hücresel biyolojik mekanizmalar nasıl olursa olsun; hastalığın topoğrafik olarak hangi motor nörondan başladığı konusunda yoğun bir tartışma devam edegelmektedir. Bu tartışmalara göre başlıca 3 kuram sözkonusudur:

ALS, kortikospinal motor nöron hastalığıdır ve olay kortikal üst motor nörondan başlar. Bunun sonucu olarak 2. motor nöronlar ya da spinal motor nöronlar sekonder dejenerasyona uğrarlar (6, 8).

ALS, alt motor nöronların ya da spinal motor nöronların bir hastalığıdır. Sekonder olarakta üst motor nöron ya da kortikal motor nöronlara yayılır (5, 8).

Kortikal ve spinal motor nöronlar aynı bir patolojik bir proçesin etkisi altında dejenere olurlar. Biri veya diğerinin belirgin tutuluşu diğerini patogenetik olarak etkilemez.

Bu 3 hipoteze ait değişik kanıtlar ve çelişkiller öne sürülmüştür. Bunların ayrıntılarına girilmeyecektir. Okuyucu bu konudaki “Review”lara bakabilir (5, 6, 8, 12, 13, 18).

Bugünkü egemen görüs ve toplanan bilgiler ALS’nin tek bir etyoloji ve / veya patogenezden çok; birden fazla nedenden meydan gelebileceđi olasýlýğını kuvvetlendirmektedir. Yapılan deneysel ve klinik çalışmalar ışığında ALS’ de motor nöron dejenerasyonuna yol açan başlıca kuramlar arasında aşağıdakiler sayılabilir (1, 11, 19, 20).

Eksitotoksisite

Otoimmünite

Oksidatif stress + Eksitotoksisite

Bozulmus nörotropizm

“Cytoskeletal” anormallikler.

Eksitotoksisite kuramı: Glutamat, memeli santral sinir sisteminde en önde gelen eksitatör nörotransmitterdir (11, 19, 20). Kortikosipinal motor nöronların spinal motor nöronlara yaptığı sinapslarda major nörotransmitter glutamattır. Normalde üst motor nöron eksitasyonu ile glutamat molekülleri sinaptik yarığa düţerler ve spinal motor nöronlardaki (post sinaps) reseptör yerlerine giderek spinal motor nöronları depolarize ederler. Glutamat bu etkilerini postsinaptik bölgede NMDA reseptörleri ve non-NMDA (AMPA veya Kainat) reseptörleri yolu ile bağlanarak meydana getirir. Bu reseptörlerde normalde post sinaptik hücreye Na ve Ca girişini sağlarlar. Glutamat sinaptik yarık ve ekstrasellüler çevreden glutamat transportörleri (taşıyıcıları) ile taşınırlar. Geri taşınma çevredeki glialar (astrositler) ve nöral elemanlar içine doğru oluşur. ALS’ deki glutamat eksitotoksisitesindeki muhtemel başlangıç noktalarından birisi işte bu glutamat taşıyıcı sistemlerinde bir defekt oluşmasıdır. Bu taşıyıcılar Eksitan Amino Asit Transportör’ ün kısaltılmışı olarak EAAT olarak ifade edilirler. Santral sinir sisteminde bu taşıyıcıların 4 alt gurubu saptanmıştır. EAAT₁ (veya GLAST), EAAT₂ (GLT-1), EAAT₃, EAAT₄ adı ile belirtilirler. Motor nöron havuzunda presinaptik terminalde sinaptik boşluktan astrositlere glutamatın geri salınımında EAAT₂ (GLT-1) taşıyıcı sistemi ön düzeydedir. Böylece glutamat molekülleri daha sonra presinaptik nörona geri dönme olasılığı bulur. Oysa ALS’ de EAAT₂ de bir defekt sonucu sinaptik boşluktaki glutamat geri alınamaz, giderek artar. Artmış glutamat özellikle non-NMDA reseptörleri ile motor nöron içine alınmasında / birleşmesinde artış meydana gelir. Hücre içi kalsiyum akışı artar ve böylece motor nöron hücresi içi dejenerasyonu başlatan matabolik kaskat olayı tetiklenmiş olur. Sinaptik boşlıukta artan glutamatın bir kısmı ekstrasellüler boşluğa ve oradan BOS’ a geçer. ALS ‘de EAAT₂ (GLT-1)’ nin astroglialarda yitimi gösterilmistir. Kaybolan EAAT₂ (GLT-1)’ nin % 20-40 kadarı da geniş kortikal piramidal motor nöronlara lokalize olarak saptanmıştır. Glutamata bağlı eksitotoksisitenin kendiside karışık ve çok etmenlidir. Ancak ALS’ de sağaltıma ışık tutması bakımından önem taşır. Glutamat inhibitörlerinin kullanılması lojik bir mantık içinde denenmektedir. Bunların klinik yararlılıkları tatmin edici düzeyde değildir. Lamotrigine (halen antiepileptik ilaç olarak kullanılmaktadır) glutamat serbest kalışını inhibe eder. Yapılan bir iki çalışmada yararı kanıtlanamamıştır. Bizim kişisel klinik deneyimimize göre Lamotrigine’in 150-200 mg /gün dozlarda verilmesi ile bacaklardaki krampları sık olan ALS’ li hastalarda, kramplar kısa süre içinde kaybolmakta, ancak klinik gidis üzerine olumlu bir etki meydana gelmemektedir (8, 15, 16). Dextromethorphan, baska bir NMDA reseptör antagonistidir. Günlük 150 ?? dozlarda etkisiz bulunmustur (16). Riluzole (amino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazine) halen ALS’ ye karşı, tüm dünyada yaygın olarak kullanılan ve fakat yararı çok sınırlı olan bir glutamat inhibitörüdür. Riluzole glutamat serbest kalışını presinaptik olarak inhibe ederek ve eksitan aminoasitlerin etkilerin post sinaptik olarak karıştırararak glutamik sinaptik geçişi module eder. Riluzole ayrıca voltaja bağlı Na kanallarını bloke eder ve guanilat siklaz ile bağlantılı 2’ cil ulak sistemini de etkiler. Elde edilen sonuçlara göre 1 yıllık tedavi sonunda plaseboya karşı Riluzole % 74 oranında yaşam süresini uzatmıştır. Riluzole’ un erken dönemlerde ve en çokta bulber başlangıçlı ALS olgularında etkili olduğu bildirilmiştir. Riluzole sağaltımı sırasında karaciğer işlevleri yakından izlenmelidir. Günlük doz ortalam 100 mg / gündür (3, 11, 16). “Branched chain” Amino Asit’ lerinde glutaminerjik bir mekanizma nedeni ile verilebileceği öne sürülmüştür. Dallanmış zincirli aminoasitler örneğin L-Leucine / L-İsoleucine / L-valine, gibi. Bu tedavide öne sürülen gerekçe, atipik ALS olgularında parsiyel glutamat dehidrogenaz yetmezliği olasılığıdır. Bu amino asitler glutamat dehidrogenaz enzimini aktive ederler, böylece glutamat metabolizması ve glutamat sinaptik geçişi değiştirilebilmektedir. Bu maddelerin klinik etkileri konusunda bulgular yetersizdir (16).

Otoimmünite kuramı: Sporadik ALS’ de bir immunopatogenez varlığı ileri sürülmüştür (1, 7, 11). ALS’ de otoimmün patogeneze ait bazı dolaylı veriler saptanmıştır: a) Örneğin sporadik ALS bazı otoimmün hastalıklarla anlamlı sıklıkta kombinasyon gösterir. Örneğin troid hastalığı ve paraproteinemiler gibi. b) Serumda monoklonal Ig G artışı saptanmıştır. c) Nekropside nöromusküler bağlantı, motor korteks ve omurilikte, immün kompleks depolanmaları görülmüştür. d) Deneysel olarak “immün mediated motor nöron” yitimi ile giden hayvan modeli yaratılmıştır ya da voltaja bağlı Ca kanallarına etki ile oluşan “immün ALS” deneysel olarak sıçanlarda gösterilmiştir. Bu hipoteze göre başlangıç noktası motor nöron perikaryon zarında voltaja bağlı Ca kanallarındadır. Nereden geldiği belli olmayan otoantikor birikimi bu kanal proteinlerine karşı meydana gelir. Aynı zamanda sporadik ALS’ de nöron içi Calbindin ve Parvalbumin gibi Ca bağlayıcı proteinlerin, immünoreaktif olarak erkenden kaybolduğu bildirilmiştir. Şu halde motor nöron hücrelerinde Ca homeostazını değiştiren immün aracılı olayları meydana gelebilmektedir. Voltaja bağlı Ca kanalları aşırı olarak aktive olmakta ve Ca’ un hücre içi akışı artmaktadır. Motor nöron ile temas eden glutamerjik nöronda da presinaptik terminalde İmmünoglobulin ile indüklenmiş Ca iyonlarının içeri girişi hızlanmaktadır. Bu olayda glutamat artışını körükler ve glutamat ile çalışan kalsiyum kanal aktivasyonuna yol açar ve tekrar kalsiyum iyonunun içeri akışı hızlanır ve giderek bu durum motor nöronun ölümüne gider. Böylece immün aracılı olaylar, sekonder olarak eksitotoksik motor nöron yıkımını başlatabilmektedir. Sporadik ALS’ de bu kurama bağlı olarak kortikosteroidler, immünsüpressifler, tüm beden lenfoid ışınlaması, plazmoferez ve interferon denenmiştir. Ancak hiçbirisi sporadik ALS’ de olumlu bir klinik etki meydana getirmemiştir. Standart immünosüpressif ajnların bu etkisizliğinin immün hipotezi dışlamadığı görüţü egemendir.

Oksidatif stress kuramı: ALS olgularının %90’ı sporadik formudur. Geri kalan % 5-10’unda otozomal dominant ve resesif heredite söz konusudur. Otozomal dominant ALS, sporadik ALS’den farksızdır ancak ortalama başlangıç yaşı 10 yıl kadar daha erkendir. Bu herediter gruba ait ailelerden %20’si, kromozom 21q21y₂ bağlantılıdır ve bakır/çinko (Cu/Zn) superoksit dismutaz (SOD1) enzimindeki mutasyonlarla birlikte gider (11). Otozomal resesif familyal ALS daha nadirdir. Tunus gibi çok sık kan akrabalığı olan ülkelerden bildirilmiştir. Hastalık çok daha genç yaşlarda başlar (2-23 yaş) ve süresi çok daha uzundur (15-20 yıl). Bu herediter tip, kromozom 2q33 ile bağlantılıdır. Cu/Zn süperoksit dismutaz geninin (SOD1) mutasyonları sonucu oksidatif hücre stresinin ALS’ de başladığı bildirilmistir. SOD1, süperoksit radikallerinin dismutasyonunu (0₂^-) katalize eder ve hidrojen peroksit ve moleküler oksijene çevirir. Familyal ALS olgularında bu Cu/Zn SOD1 aktivitesinin azaldığını yukarıda belirtmiştik. Bu durumda olasılıkla oksidatif yıkıma karşı hücrenin korunması azalır. Mutant SOD1 yolu ile hücre içi nörofilaman proteinleri yıkılır, anormal metal yüklenme veya bağlanmaları meydana gelerek motor nöron yıkılabilir ya da SOD1’ in bizzat kendisi sitozolitik protein olarak mutasyon ile hücre bütünlüğünü bozarlar. Ancak sporadik ALS’ de bu gen bozukluğu saptanamadığı içini, SOD1 mutasyonunu genelleştirmek olası değildir. Ancak hücre içi serbest radikal koruyucu mekanizmalarında olası bir bozukluğun motor nöron içindeki nörofilaman proteinlerini harap edebileceği düşünülür ve nörofilaman yitimininde aksonal transportu bozacağı öne sürülür. Nörofilamanlar motor nöronların integritesini korumada önde gelen hücre organelleridir. Hücre iskeletini yaparlar (cytoskeletal) ve iki yönlü aksoplazmik akışı sağlamada çok önemli rol alırlar. Sporadik ALS’de nörofilamanların motor perikarya ve proksimal aksonlarda toplanmasının karakteristik bir bulgu olduğu söylenir.

Çevresel faktörler ve Ağır metal zehirlenmesi: AlS’deki motor nöron dejenerasyonunu baslatan olaylar ve nedenler muhtemelen yıllar önce ve ekzojen çevresel etmenlerle beraber oluşmaktadır (6, 7, 11). ALS’ yi tetiklemede tek bir çevresel ajandan daha fazlası söz konusu olabilir. Yine muhtemel olarak, yaşam boyu multipl toksisite söz konusu olabilir. Epidemiyolojik çalışmalara göre bazı maddelerle kirletilmis su içilmesi, ve ađýr metallerle zehirlenme (kurţun, bakýr, arsenik, aliminyum vb. gibi) neden olarak öne sürülmüş fakat kanıtlanamamıştır. ALS’ de kronik metal zehirlenmesi kuramına dayanarak şelasyon yapan ajanlar kullanılmış, fakat hiçbir yarar sağlanamamıştır.

Viral Etyoloji: Viral infeksiyon sonucu, muhtemelen poliovirus’ una benzer bir virus ile ALS oluşabileceği öne sürülmüştür (5, 7, 11). Önceki poliomyelitis infeksiyonu ya da poliovirus partiküllerinin varlığı ile ALS arasında anlamlı bir ilişki kurulmağa çalışılmış ise de bu inandırıcı bulunmamıştır. Son zamanlarda sporadik ALS’ de omur ilikte Coxsackie Virus-B varlığına ilişkin kanıtlar öne sürülmüştür.

Subklinik bir viral enfeksiyonda viral partiküllerin motor nöron distalinden örneğin motorson plaktan içeri girerek, nörotropizm ile akson proksimali ve motor nöron karyonuna ulaşırlar ve buradan da transsinaptik olarak 1. Motor nörona geçerler. Bu geçiş ile alt ve üst motor nöronlarda, interferon meydana geliţi ile beraber antiviral reaksiyonlara yol açarlar. Bunlar nöronlardaki yavas aksonal transport mekanizmasını bozan buna da bir motor proteininin bozulması ve bu motor proteinin mikrotubuli ve filamanlarda hareket ve itilim yapması işlevini bozar. Bu özellikle motor aksonun ilk segmetlerinde oluşur. Bu durum “cytoskeletal” anormallikler kuramı içinde tartışılır. ALS’ de perikaryon ve motor aksonun ilk segmenti içinde görülen nörofilaman değişmeleri bu teori için destek olur. Keza ALS’ nin alt motor nörondan başlayıp, üst motor nörona geçişi şeklindeki kuram için de patolojik temeli oluşturur. Bu kuramda bozulmuş nörotropizm kavramı da destekleyicidir.

Bozulmus Nörotropizm: Memelilerin embriyonik geliţiminde nöronlar aşırı üretim gösterirler ve bunu doğal hücre ölümü izler. Nöronların aşırı yitimi, trofik faktörlerle önlenir ve farklı nöron popülasyonu böylece korunmuş olur. Motor nöronlarda bu trofik faktörlerle korunur ve integritesi devam ettirilir. Çok sayıda trofik faktörler ya da büyüme faktörleri saptanmıştır (5, 11). Bunların hiçbiri seçici olarak kortikal motor nöron ve spinal motor nöronları korumaz. Nörotrofinler bir tür peptid grubudur ve Nerve Growth Factor (NGF), Brain Derivated Neurotrophic Factor (BDNF) ve Neurotrofin 3, 4, 5 bunlar arasında sayılır. Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) bir başka nörotrofindir ve eldeki veriler motor nöronları korumada önemli bir role sahip olduğunu göstermektedir. CNTF immün reaksiyonu, ALS’ de omurilik ön boynuzunda ileri derecede azalmıştır. İnsülin Like Growth Faktörlerinde (IGF-1, IGF-2) ALS patogenezinde rolü olabileceği ileri sürülmüştür. Fibroblast Growth Faktörlerde (FGF) ayrı bir grubu oluştururlar. FGF’ lerin ön boynuz hücrelerinde varlığı gösterilmiştir. Nörotrofik faktörler kullanılarak ALS’ de tedavi olanakları düşünülmüs, araştırılmıştır. Araştırma ve tedavi denemeleri devam etmektedir. Özellikle CNTF, BDNF ve IGF ile ALS’ de sağaltım denemeleri yapılmaktadır. Henüz kesin bir yargıya varılacak kadar birikim oluşmamıştır.

ALS’ de patogenez konusunu kapatırken aşağıdakileri tekrar vurgulamak gerekecektir.

1. ALS multifaktöriyel bir hastalıktır. Genellikle predispozisyon ve yaşlanmada buna dahildir.

2. Değişik ve muhtemelen süregelen nedenlerle toksik / biyolojik olaylar kaskadı sonucu motor nöronlar ölür.

3. ALS sadece bir motor nöron hastalığı değildir. Motor nöron hücrelerinin dejenerasyonuna ek olarak glial hücrelerinde hastalığa katkısı vardır.

4. Değişik türde tetik çektirilen hücre içi serbest radikal artışı hem nörofilamanlarda dejenerasyon artışına hemde bir yandan glutamat taşıyıcı sistemlerin yıkımına yol açar. Bu ikinci durum giderek glutamat eksitotoksisistesini artırır. Ve böylece meydana gelen kapalı devre kaskat sistemi içerisinde motor nöron ölümü meydana gelir.

ALS’ de öne sürülen değişik patogenezlere göre yapılmış değişik medikal sağaltımlar Tablo 3 'te gösterilmistir.

1- Aprel SH: Unifying hypothesis for the cause of amyotrophic lateral sclerosis, Parkinsonism and Alzheimer disease. Ann. Neurol. 1981, 10, 499-505

2- Bajaj NPS et al: Alzheimer’ s disease, amyotrophic lateral sclerosis and transgenic mice. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998, 64, 711-715

3- Bensimon G et al: A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. N. Engl. J. Med. 1994 330, 585-591

4- Brooks BR: El Escorial-World Federation of Neurology Criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol. Sci, 124 (Suppl) 1994, 96-107

5-Chou SM, Norris, FH: Amyotrophic lateral sclerosis: lower motor neuron disease spreading to upper motor neurons. Muscle and Nerve, 1993, 16, 864-869

6- Eisen A: Comment on the motor neuron hypothesis. Muscle and Nerve, 1993, 16, 870-872

7- Eisen A: Amyotrophic lateral sclerosis is a multifactorial disease. Muscle and Nerve, 1995, 18, 741

8- Eisen A, Kim S, Pant B: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS): A phylogenetic disease of the corticomotoneuron. Mucle and Nerve, 1992, 15, 219-228

9- Ertaş M, Uludağ B, Ertekin C: Slow motor conduction mainly limited to motor root in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle and Nerve, 1996, 19, 1003-1008

10- Ertekin C: Sensory and motor conduction in motor neuron disease. Acta Neurol. Scand. 1967, 43, 499-512

11- Gutmann L, Mitsumato H: Advances in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 47, (Suppl-2), 1996, 1-135

12- Kaji R, Kimura J: Editorial comments: Amyotrophic lateral sclerosis: what makes the direct corticospinal tract so vulnerable? Muscle and Nerve, 1993, 16, 872-874

13- Karpati G, Kimura, J: Amyotrophic Lateral Sclerosis: A critique of a hypothesis. Musle and Nerve, 1992, 15, 224-226

14- Lambert EH, Mulder DW: Electromyographic studies in amyotrophic lateral sclerosis. Mayo Clinic Proc, 1957, 32, 441-446

15- Leigh PN: Amyotrophic Lateral Sclerosis and other motor neuron disorders. Curr. Opin. Neurol. Neurosurg. 1991, 4, 586-596

16- Leigh PN, Ray-Chaudhuri K: Motor neuron disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1994, 57, 886-896

17- Neary D et al: Frontal lobe dementia and motor neuron disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1990, 53, 23-32

18- Pamphlett R, Kril J, MingHng T: Motor neuron disease: a primary disorder of corticoneurons?. Muscle and Nerve, 1995, 18, 314-318

19- Plaitakis A: Glutamate dysfunction and selective motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis: A hypothesis. Ann. Neurol. 1990, 28, 3-8

20- Plaitakis A, Constantakakis E, Smith J: The neuroexcitotoxic amino acids glutamate and aspartate are altered in the spinal cord and brain in Amyotrophic lateral sclerosis. Ann. Neurol. 1988, 244, 446-449

21- Posen DR et al: Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gen are associated with the familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 1993, 362, 59-62

22- Swash M: Amyotrophic lateral sclerosis: A phylogenetic disease of the corticomotoneuron? Comments on the hypothesis. Muscle and Nerve, 1992, 15, 226-228