1- Selejilin (selegiline) nöroprotektif midir?: Selejilin, monoamin oksidaz-B’yi (MAO-B) inhibe ederek dopaminin yıkımına engel olur. Dopamin, MAO-B tarafından yıkılırken hidrojen peroksit oluşması ve dopaminerjik nöronlara toksik bir madde olan 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin’nin (MPTP) aktif haline (1-metil-4-fenilpiridinyum (MPP⁺)) dönüşebilmesi için MAO-B’ye gerek duyması, selejilinin nöroprotektif olabileceği hipotezini doğurmuştur (Şekil). Gerçekten de doku kültürü ve hayvan modellerinde, selejilinin dopaminerjik ve başka motor nöronları, çeşitli kötü etkilerden (eksitotoksisite, MPTP toksisitesi, iskemi/hipoksi, glutatyon eksikliği gibi) koruduğu gösterilmiştir (48). Söz konusu ilacın insanlarda Parkinson hastalığının (PH) ilerleme hızına etkisinin araştırıldığı en kapsamlı çalışma DATATOP (deprenyl alpha tocopherol antioxidant treatment of Parkinson’s disease) çalışmasıdır (52). Bu çalışmadan kesin olarak çıkan iki sonuç, alfa tokoferolün PH tedavisinde plasebodan farksız olduğu ve selejilinin levodopa tedavisi gereksinimini bir yıl geciktirdiğidir. Çalışmada, bir yıllık ilaç ya da palsebo kullanımından sonraki bir aylık ilaçsız dönemin (wash-out periodu) sonunda yapılan değerlendirmede, selejilin kullananların hastalığının plasebo ya da alfa tokoferol alanlardan daha yavaş ilerlediği bulunmuştur. Bu bulgu, ilacın hastalığın ilerleme hızını yavaşlatmasına bağlanabilir. Ancak pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmalarında, selejiline bağlı MAO-B inhibisyonunun ilaç kesildikten 40 gün sonra bile saptanmaya devam etmesi (17), DATATOP çalışmasında, ilaç kesilmesinden bir ay sonra selejilin grubunda saptanan iyiliğin, selejilinin nöroprotektif değil semptomatik etkisinden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir. Buna dayanarak, benzer metodla iki aylık ilaç kesme döneminden sonra hastaların değerlendirildiği başka bir çalışmada da selejilin alan grubun 14 ayın sonunda, plasebo grubundan daha yavaş ilerlediği bulunmuştur (47). Ancak DATATOP çalısmasına katılan hastalar, dört yıl sonra tekrar değerlendirildiğinde, selejilin grubunun özürlülüğü diğer gruplardan farksız bulunmuştur (53,54). Bu sonuç da, uzun süreli izlem sonucu değerlendirilebilen selejilin grubu hastaların, çalışmanın metodunun bir özelliği nedeniyle, daha ağır hastalardan oluştuğu, bu nedenle ilacın nöroprotektif etkisinin olmadığını göstermeyeceği yönünde eleştirilmiştir (49). Sonuç olarak, selejilinin nöroprotektif etkisinin varlığı henüz kesinlikle kanıtlanabilmiş değildir.

 2- Levodopa dopaminerjik nöronlar için toksik midir?: Artmış dopamin döngüsünün oksidatif stresi arttırıyor olması (sekil), PH’nın levodopa ile tedavisinin, dopaminerjik hücrelere zararlı olabileceği hipotezini doğurmuştur (13). Bu hipotezi test etmek üzere yapılan bir çok doku kültürü çalışmasında, levodopa ya da dopaminin dopaminerjik ya da başka tür hücreler üzerine toksik etkileri gösterilmiştir (14). Ancak bu çalışmalar yüksek dozda levodopa ya da dopamin kullandıkları için eleştirilmişlerdir (2). Levodopa tedavisi alan PH’lı bireylerin serumundaki düzeylerde (5-50  M) levodopa konsantarsyonlarıyla ve doku kültürüne glial hücrelerin de eklenmesiyle yapılan çalışmalarda, ilacın, toksik olmak bir yana, dopaminerjik nöronlar üzerinde trofik etkisi gösterilmiştir (38). Deney hayvanı çalışmalarında ise, sağlıklı hayvanlarda levodopanın, dopaminerjik nöronlara olumsuz bir etkisi gösterilemezken (38) (hatta bir çalışmada farelerin ömrünü %50 uzatmıştır (11)), parkinsonizmli hayvanlarda, dopaminerjik hücre sayısını azalttığı ortaya konmuştur (7). Ancak daha yeni ve daha iyi metodolojili hayvan çalışmasında, parkinsonizmli sıçanlarda kronik levodopa tedavisinin nigrostriatal nöronları iyileştirici etkisi olduğu saptanmıştır (44). PH’lı insanlarda ise levodopanın ömrü uzattığı ve yaşam kalitesini arttırdığı tartışmasızdır. Bu durum, ilacın semptomları düzeltici etkisine bağlıdır ve nörotoksik olmadığının bir kanıtı olarak değerlendirilemez. Yahr ve arkadaşları (74) benzer şiddette parkinsonizmi olan levodopa kullanmış ve kullanmamış hastaların subtansiya nigra pars kompakta (SNk) patolojilerinin benzer olduğunu bildirmiş, ancak bu çalışma, patolojik değerlendirmenin kantitatif olmaması nedeniyle eleştirilmiştir (2). Diğer yandan, hatalı PH tanısı almaları nedeniyle uzun yıllar levodopa kullanan hastalarda klinik ve patolojik olarak dopaminerjik nöron hasarı olmadığı gösterilmiştir (60). Sonuç olarak, levodopa tedavisinin PH’nın prognozuna olumsuz etkisi olduğunu göstermiş bir çalışma yoktur.

 3- Motor fluktuasyonların ve diskinezilerin nedeni levodopa mıdır?: Beş yıllık levodopa tedavisi sonunda hastaların %75’inde motor fluktuasyonlar (doz sonu akinezisi (wearing-off) ve on-off fenomeni gibi) ve diskineziler (peak-dose diskinezi, difazik diskinezi gibi) sorun olmaktadır (13). Söz konusu yan etkiler, PH dışı nedenlerle levodopa kullananlarda ve levodopa kullanmayan PH’lı kişilerde ortaya çıkmamaktadır (2). Motor fluktuasyonlar ve levodopa diskinezilerinin nedeni henüz ortaya konmamıştır. Önerilen bir açıklama, uzun süreli ve dalgalanan levodopa plazma konsantrasyonlarının, striatal dopamin reseptörlerinde, motor yan etkilere yol açan değişiklere neden olmasıdır (40). Diğer bir görüşe göre, motor yan etkiler, her hastada aynı parkinsonizm şiddetinde ortaya çıkar (striatal dopaminerjik denervasyon %90 azalınca(21)). Hastalık, bazılarında hızlı ilerlediğinden, onlar levodopa tedavisine erken, ancak bütün hastalarla benzer parkinsonizm düzeyinde, gerek duyarlar (9). Bu durum da erken levodopa başlananlarda motor yan etkiler erken çıkıyormuş izlenimini verebilir. Örneğin MPTP’ye bağlı ağır nigral nöron kaybı olanlarda, motor fluktuasyon ve diskineziler birkaç haftada ortaya çıkmaktadır (30). Sonuç olarak genç baslangıçlı hastalarda levodopa tedavisini mümkün olduğunca geciktirmek, geç başlangıçlılarda ise levodopadan daha rahat yararlanmak uygun bir yol olabilir.

 4- Dopamin agonistleri birbirlerinden klinik olarak farklı mıdır?: Türkiye’de bulunan dopamin agonistleri bromokriptin (bromocriptine), lisurid (lisuride), pergolid (pergolide) ve piribedil’dir. Piribedil dışındakiler ergo derivesidir (72). Sıralanan ilaçların çeşitli dopamin reseptörlerine ve diğer reseptörlere olan affiniteleri ve farmakokinetik özellikleri farklıdır (72). Ancak PH’nın tedavisindeki etkinliklerinin farklı olup olamadığı konusundaki tartışma halen sürmektedir. Dopamin agonistleri PH tedavisinde sıklıkla iki durumda kullanılırlar: 1- Levodopa diskinezileri nedeniyle levodopa dozunun düşürülmesi sonucu ortaya çıkan dozsonu akinezilerinin giderilmesi ve 2- Hastalığın erken döneminde başlangıç tedavisi olarak. Bu iki sık kullanım durumu açısından sıralanan ilaçların dördünün birden etkinliğinin araştırıldığı bir çalışma yoktur. Bu nedenle söz konusu durumlar için birinin diğerine üstünlüğü kesin olarak söylenemez. Çok merkezli ve kontrollü bir çalışmada, levodopa tedavisine eklenen pergolid, bazı günlük etkinlikleri ve bazı motor parametreleri, bromokriptinden daha iyi düzeltirken, iki ilaç arasında diskineziler ve yan etkiler açısından fark bulunamamıştır (57). Bir diğer çalışmada, levodopaya eklenen pergolid, bromokriptinle karşılaştırıldığında, daha fazla hastada parkinsonizmde düzelme sağlamıştır (42). Aynı çalışmada iki ilaç arasında, monoterapideki etkinlikleri açısından fark bulunamamıştır. Ancak, seksenli yıllarda yapılan bazı çalışmalarda, levodopaya bağlı fluktuasyonların tedavisinde başarısız kalan bromokriptinin yerine konan pergolid, bu durumu daha etkin tedavi etmiştir (33, 20, 12). Pergolid ve lisuridin karşılaştırıldığı üç kontrolsüz çalışmada, iki ilaç arasında önemli etkinlik farkı bulunmamıştır (72). Bromokriptin, pergolid ve lisuridin birlikte değerlendirildiği tek çalışmada, ilaçların levodopa tedavisine eklenmeleri farklı sonuçlara yol açmamıştır (32). Piribedil, sadece Fransa ve ülkemiz dahil birkaç başka ülkede pazarlanan, hakkında diğerleri kadar çalışılmamış, ancak antiparkinsoniyen etkisi kesinlikle olan bir dopamin agonistidir (63). Bulantı ve başdönmesine diğerlerinden daha sık yol açtığı (72), tremoru diğerlerinden daha iyi düzelttiği bildirilmiş olsa da (39), herhangi bir yönden diğer dopamin agonistlerinden farkı yok gibi gözükmektedir. Sonuç olarak olarak, PH tedavisinde, dopamin agonistlerinin birinin diğerine üstünlüğü henüz net olarak ortaya konabilmiş değildir.

 5- Dopamin agonistleri nöroprotektif midir?: Dopamin agonistleri, gerek levodopa gereksinimini azaltarak, gerek presinaptik (D2) dopamin reseptörlerini uyarıp dopamin salınımını azaltarak, dopamin döngüsünü azaltırlar. Bu durum dopamin yıkımı sonucu ortaya çıkan hidrojen peroksitin azalmasına yol açabilir (Şekil). Bromokriptinin serbest radikal giderici olduğu in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir (75). İlaç aynı zamanda SNk’yı 6-hidroksi dopaminin olumsuz etkilerinden korumuştur (45). Pergolidle beslenen farelerin SNk’sında yaşlanma belirtileri azalmış ve durum süperoksit dizmutaz düzeyinin artmasına bağlanmıştır (67). Bromokriptin ve pramipeksol (pramipexole), sıçanların inferior oliv nöronlarını, 3-asetilpiridin toksisitesinden eşit derecede korumuşlardır (65). Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

6- Yeni dopamin agonistlerinin PH tedavisindeki yeri nedir?: Dopamin agonistlerinin antiparkinsoniyen ve motor fluktuasyonları azaltıcı etkisinin D2 reseptör stimülasyonuna bağlanması (70), selektif D2 stimülasyonu yapan ilaçların geliştirilmesine yol açmıştır. Ayrıca, bunların çoğunun ergo alkaloidi olmaması, ergo alkaloidlerinin nadir ama korkutucu yan etkilerinden (pulmoner ya da retroperitoneal fibrozis gibi) sakınma olanağı sağlamıştır.

Kabergolin (cabergoline): Özelliği uzun plazma yarılanma ömrü (65-110 saat (15)) olan bir ergo derivesidir. Bu özelliği sayesinde gerekli doz günde bir kerede hatta gün aşırı verilebilir. Klinik etkinliği bromokriptinden farksızdır (35). Karşılaştırmalı bir çalışma olmasa da, farklı çalışmaların değerlendirilmesiyle, kabergolin tedavisini bırakan hasta oranının, bromokriptin ya da pergolid tedavisini bırakan hasta oranından daha az olduğu öne sürülmüştür (3).

Ropinirol (ropinirole): Ergo alkaloidi olmayan bir D2 agonistidir (70). D2 benzeri reseptörleri dopamin gibi uyardığından (D3>D2>D4), diğer dopamin agonistlerinden daha potent olabileceği düşünülmüştür (70). Bu düşünceyle uyumlu olarak, ilacın klinik etkinliğinin başka bir dopamin agonistiyle karşılaştırıldığı bulunabilen tek çalışmada, erken dönem PH tedavisinde selejilin kullanan hastalarda, bromokriptin ile benzer potenste antiparkinsoniyen etki gösterirken, selejilin kullanmayan hastalarda ropinirol daha etkin bulunmuştur (1). Bir başka çalışmada (64) yan etkileri bromokriptinden daha sık bulunurken, bir diğerinde MPTP’ye bağlı parkinsonizmli primatlarda bromokriptin ile benzer oranda diskineziye yol açmıştır (56).

Pramipeksol (pramipexole): D2 benzeri reseptörleri selektif olarak uyarabilen, ergo alkaloidi olamayan bir dopamin agonistidir (72). İlacın D3 reseptörlerine olan yüksek affinitesi, diğer dopamin agonistlerinden daha potent bir antiparkinsoniyen aktiviteye sahip olabileceğini düşündürmüştür(58). Gerçekten de, PH’lı bireylerin günlük etkinliklerini ve motor muayene bulgularını bromokriptinden daha fazla düzeltmiştir (24).

Terguride, talipexole, quinagolide, naxagolid, siladopa, lergotrile ve mesulergine çesitli nedenlerde gündemden düsen dopamin agonistleridir.

Sonuç olarak yeni dopamin agonistleri, PH tedavisinde en azından klasik agonistler kadar etkin gibi görünmektedir. Bu ilaçların PH tedavisindeki yerleri yeni klinik çalışmalarla belirginleşecektir.

7- Katekol-O-metil transferaz (KOMT) inhibitörlerinin PH tedavisindeki yeri nedir?: PH’nın levodopa ile tedavisinde, bir süre sonra klinik yanıt plazma levodopa konsantrasyonuna bağımlı hale gelir. Bu durumun en önemli oratayaçıkımı, bir levodopa dozundan bir süre sonra (sıklıkla 2-3 saat) klinik kötüleşme olmasıdır (doz sonu akinezisi, wearing off). Levodopayı metabolize eden enzimleri inhibe etmek doz sonu akinezilerinin tedavisi için uygun bir yoldur (57). Bu enzimler aromatik aminoasit dekarboksilaz (AAD) ve KOMT’dır (sekil). Bilindiği gibi, levodopa standart olarak bir periferik AAD inhibitörüyle birlikte kullanılmaktadır (benserazid ya da karbidopa). KOMT inhibitörleri ise söz edilen amaçla yeni kullanılmaya başlanmıştır. PH tedavisinde kullanımları açısından değerlendirilen KOMT inhibitörleri tolkapon (tolcapone), entakapon (entacapone) ve nitekapondur (nitecapone) (37). Tolkapon kan beyin bariyerini geçtiğinden merkezi sinir sisteminde de etkindir, diğer ikisinin etkinliği periferiktir. Tolkapon, hakkında en çok çalışılmış KOMT inhibitörüdür. Motor fluktuasyonlu hastaların katıldığı bir çalışmada, günde 3 x 200 mg dozda off süresini %26.2 azaltmış, on süresini 20.6 arttırmış ve levodopa gereksinimini % 18 düşürmüţtür (5). Başka bir çalışmada ise, tolkaponun henüz motor fluktuasyonların ortaya çıkmadığı hastalarda levodopaya eklendiğinde parkinsonizmi düzelttiği gösterilmiştir (69). En sık yan etkiler, hastaların yaklaşık %50’sinde ortaya çıkan diskineziler ve yaklaşık %20’sinde ortaya çıkan diyaredir (61). Entakaponla yapılan klinik çalışma çok daha az olsa da, bu ilacın da levodopanın klinik etkinlik süresini arttırdığı gösterilmiştir (55). Nitekaponla yapılan klinik çalışma bulunamamıştır. Sonuç olarak KOMT inhibitörleri levodopa tedavisi sırasında sıklıkla oluşan doz sonu akinezisinin tedavisinde etkindir.

 8- PH tedavisinde cerrahinin yeri nedir?: Stereotaksik pallidotomi ve subtalamik çekirdek stimülasyonu PH tedavisinde standart yöntemler durumuna gelmislerse de, söz konusu yöntemlerin sonuçlarını değerlendiren fazla sayıda hastanın uzun süre izlendiği çalışmalar yoktur (29). Örneğin pallidotomili hastaların en uzun süre izlendiği çalışma, 5 hastanın 4 yıllık izlemini içermektedir (16). Subtalamik stimülasyonla ilişkili çalışmalarda ise sıklıkla hasta sayısı 20’yi, izlem süresi 6 ayı aşmamaktadır.

- Tek taraflı pallidotominin PH tedavisindeki yeri nedir?: Fazzini ve arkadaşları unilateral pallidotomi sonrası dört yıl izledikleri beş hastanın, dört yılın sonunda tüm kontrlateral ve bazı ipsilateral (yazıda hangileri olduğu bildirilmemiş) UPDRS ve CAPIT parametrelerinin preoperatif dönemden daha iyi olduğunu bildirmişlerdir (16). Kumar ve arkadaşları (29) 39 hastalık daha yeni bir çalışmada unilateral pallidotomi sonrası, tüm off durumu kontrlateral UPDRS motor muayene skorlarını düzelme saptamış ve postural instabilite ve yürüme bozuklukları skorlarındaki düzelmenin 6 ay, tremor skorlarındaki düzelmenin bir yıl sürdüğünü bildirmişlerdir. Aynı çalışmada iki yıllık izlem süresi sonunda kontrlateral bradikinezi, rijidite ve diskinezi skorlarındaki düzelmenin sürdüğü saptanmıştır. Araştırmacılar ipsilateral bradikinezi ve diskinezi skorlarında bir yılın sonunda saptadıkları düzelmenin ikinci yılda yapılan değerlendirmede ortadan kalktığını bulmuşlardır. Tüm parametreler içinde en fazla düzelme kontrlateral diskinezi skorlarında olmuştur (6 ayın sonunda yaklaşık %80). Sonuç olarak, pallidotomi, karşı vücut yarısında parkinsonizm ve levodopa diskinezisi bulgularını azaltmada uzun süre etkilidir.

- Pallidotomi çift taraflı uygulanabilir mi?: Bilateral pallidotomi sonrasında hipofoni, disfaji ve kognitif tutulum kabul edilemeyecek kadar sıktır (yaklaşık olarak hastaların dörtte birinde saptanır) (62). Diğer vücut yarısı için operasyon gereksinimi olan hastalar için (örneğin şiddetli diskineziler nedeniyle), pallidal stimülasyon daha güvenli bir seçenek olabilir (18).

- Subtalamik stimülasyonun PH tedavisindeki yeri nedir?: Subtalamik stimülasyon da pallidotomi gibi parkinsonizm bulguları ve diskinezilerin azaltılmasında etkindir (59). Yöntemin bir avantajı güvenle bilateral uygulanabilmesidir. Kumar ve arkadaşları (29) kendilerinin 5, Pollak ve ekibinin 8 hastasını, pallidotomi uygulanan hastalarla karşılaştırmışlar ve subtalamik stimülasyonu parkinsonizmin azaltılmasında daha etkin bulurlarken, pallidotomiyi diskinezilerin tedavisinde daha başarılı bulmuşlardır. Araştırmacıların ilgisini çeken bir bulgu da subtalamik stimülasyonun antitremor etkisinin çok dramatik oluşudur. Sonuç olarak, yöntemin etkinliğini araştıran uzun vadeli çalışmalar henüz sonlanmamış olsa da, subtalamik stimülasyon yakın gelecekte PH tedavisinde en sık başvurulan yöntem olacak gibidir.

- Stereotaksik destrüksyon ve stimülasyon yöntemlerinin iyi ve kötü tarafları nelerdir?: Destrüktif operasyonlar ucuzdur, kısa sürede (30-40 dakika) uygulanabilir ve konuyla ilgili deneyim oldukça fazladır. Tüm operasyon lokal anestezi ile yapılır. Ancak stimülasyonun aksine lezyonla ilişkili yan etkiler geri dönüşsüzdür. Ayrıca destrüksyon, iki nedenle PH tedavisinde oldukça iyi bir hedef olan subtalamik çekirdeğe uygulanmamaktadır: 1- komplikasyon olarak hemiballismusa sık raslanabilir, 2- termolitik lezyon, küçük bir hedef olan subtalamik çekirdeğin sıklıkla sınırlarını aţabilir (22). Stimülasyon yöntemi ise pahalıdır, bir operasyon yaklaşık 20.000 dolara mal olmaktadır (Birleşik Devletler’de) (29). Hedef subtalamik çekirdekse, sıklıkla mikroelektrot kayıtlama yöntemine gerek duyulmakta ve bu operasyon süresini 5-6 saate uzatabilmektedir. Puls jeneratörünün cilt-altına yerleştirilmesi ve elektrotla ilişkisinin sağlanması için sıklıkla genel anestezi gerekmektedir. Puls jeneratörü ve/veya kabloları bozulabilmekte, infekte olabilmekte ve 1-3 yılda bir pilinin değişmesi gerekmektedir. Operasyondan sonra stimülasyon parametrelerinin her hasta için optimalinin saptanması gerekir ki bu uzun süren ve hastayı sık görmeyi gerektiren bir iştir. Özellikle şehir dışında oturan hastalar için sorun olmaktadır. Puls jeneratörüyle ilişkili bizim rastladığımız bir sorun ise, cihazın kendiliğinden kapanıyor olmasıdır. Bunun nedeninin hastanın yakınında cep telefonlarının kullanılması olabileceğini düşündük. Tüm bunlara rağmen, yan etkilerinin geri dönüşlü olması, stimülasyon parametrelerini ayarlayabilme avantajı ve subtalamik çekirdeğe uygulanabilirliği yöntemin önemli olumlu yönleridir.

- PH'nın stereotaktik yöntemle tedavisinde cerrahi endikasyonlar nedir?: Her hedef için endikasyon farklıdır (Tablo). Temel sorunun tek taraflı tremor olduğu hastada talamotomi uygun seçenektir (25). Diskineziler uygun farmakolojik tedaviye rağmen sorun olmaya başladığında, gecikmeden pallidotomi uygulanmalı, sorun bilateralse bir tarafa pallidotomi, diğer tarafa pallidal stimülasyon tercih edilmelidir (29). Uygun medikal tedaviye rağmen PH semptom ve bulgularının giderilmesinde önemli sorun varsa, uygun tercih subtalamik stimülasyondur (29).

- PH tedavisinde transplantasyonun yeri nedir?: Histolojik olarak ve PET'le dopaminerjik nöron graftlarının PH'lı insanların beyninde uzun süre yaşayabildikleri ve sinaptik bağlantılar kurabildikleri gösterilmiştir (34). Ancak, transplantasyon uygulanan hastaların değerlendirildiği çalışmaların sonuçlarından, hasta seçimindeki farklılıklar, transplant değişkenlerindeki farklılıklar (donör sayısı, dönör yaşı, transplantasyonun uygulandığı bölge gibi), ilaç tedavisi ve hasta değerlendirme yöntemlerindeki farklılıklar nedeniyle kesin bir sonuç çıkartmak olası değildir (46). Yöntemin uygulandığı hasta sayısının azlığı da sonuçların güvenilirliğini olumsuz etkilemektedir ( Olanow ve ark (46) 1997'de, o tarihe dek fetal nigral transplantasyon uygulanan 140 hasta saptamışlardır). Sonuç olarak sözkonusu tedavi yöntemi henüz deneysel aşamadadır.

 Parkinson Hastalığı’nın Tedavisinde Gelecekteki Olasılıklar

 1- PH’da gen tedavisi: PH tedavisinde yaralı olan maddeler genetik olarak iki şekilde MSS’ne ulaştırılabilir (26):1- Genetik müdahelelerle bu maddeleri salıverebilir duruma getirilmiş hücrelerin transplantasyonu (ex vivo gen transferi), 2- Gerekli genetik materyalin viral vektörlerle ilişkili hücrelere aktarılması (in vivo gen transferi). Bir hücrenin dopamin sentezleme yeteneğini arttırmak için, o hücreye iki genin aktarılması gerekmektedir (26): 1-Dopamin sentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan tirozin hidroksilaz (TH) geni ve 2- TH’ın çalışması için gerekli olan tetrahidrobiyopterinin sentezinden sorumlu GTP siklohidrolaz I geni. Sözü geçen genlerin in vivo ve ex vivo gen transferiyle aktarıldığı çalışmalarda kemirgenlerde, parkinsonizmin tedavisinde başarılı sonuçlar bildirilmiştir (26, 6). PH’nın genetik tedavisinde dopamin sentezini arttıran yöntemlerden başka, trofik faktörlerin salınımını arttıran yöntemler de başarılı olabilir. Örneğin sıçan substansiya nigra nöronlarına adenovirüslerce aktarılan glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), bu nöronları 6-hidroksidopaminin oluşturacağı progresif dejenerasyondan korumuştur (10).

Yöntemin insanlar üzerinde çalışılmasına engel olan önemli sorunlar vardır. Gen tedavisi sırasında karşılaşılan sorunlar, vektör olarak kullanılan virüsün infeksiyona, neoplazilere ve mutasyonlara yol açması, transplante edilen dokunun kitle oluşturması, gen ürününe karşı immün yanıt gelismesi, genin ekspresyonunun uzun süreli olmaması, gen ürünlerinin (mRNA ya da protein) bazı hücrelerde stabil olmaması (örneğin TH ömrünün, doğal olarak katekolamin sentezleyen bir hücrede 20 saat, genetik müdahele ile TH salıveren bir başka tür hücrede 3 saat olması (73)) ve gen ürününün istenenden fazla salıverilmesidir(örneğin bu durum PH’da kontrol edilemez diskinezilere yol açabilir) (26). Germ hücrelerine yapılacak müdahelelerle gelecek tüm nesillerin hastalıktan korunması mümkün ise de, bu konuyla ilişkili önemli etik sorunlar vardır.

 2- PH tedavisinde programlanmış hücre ölümüne müdahele: Proglamlanmış hücre ölümü, genetik olarak düzenlenmiş hücre ölümüdür (8). Apopitoz, programlanmış hücre ölümünün özel bir morfolojik çeşididir (27). Genetik transkripsyon ve translasyona engel olan bazı ilaçlarla, proglamlanmış hücre ölümüne engel olarak, nöronların ölümüne engel olunabilmiştir (36, 51). Bu durumda, PH patojenezinde programlanmış hücre ölümünün rol oynadığı saptanabilirse, hastalığın yukarıda söz edilen şekilde tedavisi mümkün olabilir. Tatton ve Kish (68) kronik olarak MPTP uyguladıkları yetişkin farelerin dopaminerjik nöronlarında apopitoz gözlemişlerdir. Hassouna ve arkadaşları (23) ise MPTP uyguladıkları farelerin nigral nöronlarında bax mRNA’sı ve immünoreaktivitesi saptamışlardır. Bax, antiapopitotik bir gen olan Bcl-2 ile heterodimer oluşturup, onu etkisiz duruma getirip apopitoza yolaçabilir (50). PH’lı kişilerde yapılan çalışmalara gelince, Anglade ve arkadaşları (4) 3 hastada ve Mochizuki ve arkadaşları (43) ise 7 hastanın dördünde SNpk'da apopitotik morfolojiyle uyumlu histopatolojik değişiklikler bildirmişlerdir. Ancak Kosel ve arkadaşları, inceledikleri 22 PH’lı kişinin hiçbirinde apopitozla ilişkili histopatolojik bulgu saptamamışlardır (28).

 3- PH tedavisinde nörotrofik faktörler: Nöronların gelişmek, yönlenmek, büyümek ve yaşamlarını devam ettirmek için gerek duydukları maddelere nörotrofik faktörler denir (31). Nörotrofik faktörler kan-beyin bariyerini geçmeyen aminoasit dizileridir. PH tedavisine etkileri en çok çalışılmış nörotrofik faktör transforming growth factor-beta (TGF- ) ailesinden GDNF’dir. GDNF’nin MPTP parkinsonizmli maymunlara intrastriatal (19) ve intraventriküler (76) verilmesinden bir hafta sonra başlayıp 2-3 hafta süren iyileşme bildirilmiştir. İyileşme parkinsonizmin tremor dışındaki tüm parametrelerinde saptanmıştır ("postür denge" dahil). GDNF primatlara levodopayla birlikte verildiğinde, benzer klinik etki için gerekli levodopa dozunu 6-7 kat azaltmış, ayrıca aynı dozdaki levodopaya bağlı “diskinezi ve distonileri” %35 azaltmıştır (41). Primatlardaki çalışmalarda GDNF’nin tek yanetkisi, ilaç kesildiğinde ortadan kalkan kilo kaybı olmuştur (31). GDNF dışında TGF- ailesinden TGF- 1, 2, ve 3’ün, nörotrofinler ailesinden brain-derived neurotrophic factor, nörotrophin-3, nörotrophin-4/5, fibroblast growth factors ailesinden fibroblast growth factor1 ve 2’nin, ciliary neurotrophic factor’ün, epidermal growth factor ve TGF- ‘nın dopaminerjik nöronları hasarlanmadan koruyabilecekleri, hasarlanmış dopaminerjik nöron gruplarını iyileştirebilecekleri hücre kültürü ve deney hayvanı modellerinde gösterilmiştir (66).

 4- PH Tedavisinde Dopaminerjik Taşıyıcılar: Dopamin taşıyıcısı (DAT), dopamin ve benzer maddeleri (örneğin MPP⁺ ve 6-hidroksidopamin) nöronun sitoplazmasına taşıyarak toksik etkilerinin ortaya çıkmasına neden olurken, veziküler monoamin taşıyıcısı (VMAT2) dopamin ve benzerlerini veziküllerde yoğunlaştırarak, nöronu toksik etkilerden korur (71). Bu bilgiyle uyumlu olarak, DAT/VMAT2 aktivite oranı yüksek olan farelerin çeşitli dopaminerjik toksinlere duyarlılığı artarken, söz konusu oranın düşük olduğu farelerde ise dopaminerjik toksisiteye direnç saptanmaktadır (71). Bu durumda DAT aktivitesini arttıran ya da VMAT2 aktivitesini azaltan ilaçlar PH tedavisinde etkili olabilir (71).

 Kaynaklar

1- 053 Study Group. Korczyn AD, Brooks DJ, Brunt ER, Poewe WH, Rascol O, Stocchi F. Ropinirole versus bromocriptine in the treatment of early Parkinson's disease:a 6-month interim report of a 3-year study. Mov Disord 1998;13:46-51

2- Agid Y. Levodopa. Is toxicity a myth? Neurology 1998;50:858-863.

3- Ahlskog JE, Muenter MD, Maraganore DM ve ark. Fluctiating Parkinson’s disease:treatment with the long-acting dopamin agonist cabergoline. Arch Neurol 1994;51:1236-1241.

4- Anglade P, Vyas S, Javoy-Agid F ve ark. Apoptosis and autophagy in nigral neurons of patients with Parkinson’s disease. Histol Histopathol 1997;12:25-31

5- Baas H, Beiske AG, Ghika J, Jackson M, Oertel WH, Poewe W, Ransmayr G. Catechol-O-methyltransferase inhibition with tolcapone reduces the "wearing off" phenomenon and levodopa requirements in fluctuating parkinsonian patients. Neurology 1998;50(S5):46-53.

6- Bencsics C, Wachtel SR, Milstein S ve ark. Double transduction with GTP cyclohydrolase I and thyrosine hydroxylase is necessary for spontaneous synthesis of L-dopa by primary fibroblasts. J Neurosci 1996;16:4449-4456.

7- Blunt SB, Jenner P, Marsden CD. Suppressive effect of L-dopa on dopamine cells remaining in the ventral tegmental area of rats previously exposed to the neurotoxin 6-hydroxydopamine. Mov Disord 1993;8:129-133.

8- Burke RE. Programmed cell death and Parkinson’s disease. Mov Disord 1998;13(S1):17-23.

9- Caraceni T, Scigliano G, Mussicco M. The occurrence of motor fluctuations in parkinsonian patients treated long term with levodopa: role of early treatment and disease progression. Neurology 1991;41:380-384.

10- Choi-Lundberg DL, Lin Q, Chang YN ve ark.Dopaminergic neurons protected from degeneration by GDNGF gene therapy. Science 1997;275:838-841.

11- Cotzias GC, Miller ST, Tang LC, Papavasililiou PS. Levodopa, fertility, and longevity. Science 1977;196:549-551.

12- Factor SA, Sanchez-Romos JR, Weiner WJ. Parkinson’s disease:an open label trial of pergolide in patients failing bromocriptine therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:529-533.

13- Fahn S. Is levodopa toxic? Neurology 1996;47(S3):184-195.

14- Fahn S. Levodopa-induced neurotoxicity: does it represent a problem for the treatment of Parkinson’s disease? CNS Drugs 1997;8:376-393.

15- Fariello RG. Pharmacodynamic and pharmacokinetic features of cabergoline. Rationale for use in Parkinson's disease. Drugs 1998;55 (1):10-16.

16- Fazzini E, Dogali M, Sterio D, Eidelberg D, Beric A. Stereotactic pallidotomy for Parkinson's disease: a long-term follow-up of unilateral pallidotomy. Neurology 1997;48:1273-1277.

17- Fowler JS, Volkow ND, Logan J ve ark. Slow recovery of human brain MAO after L-deprenyl (selegiline) withdrawal. Synapse 1994;18:86-93.

18- Galvez-Jimenez N, Lang AE, Lozano A ve ark. Deep brain stimulation in Parkinson’s disease:new methods of tailoring functional surgery to patient needs and response. Neurology 1996;46:A402.

19- Gash DM, Zhang Z, Ovadia A ve ark. Functional recovery in GDNF-treated parkinsonian monkeys. Nature 1996;380:252-255.

20- Goetz CG, Tanner CM, Glantz RH ve ark. Chronic agonist therapy of Parkinson’s disease:a 5-year study of bromocriptine and pergolide. Neurology 1985;35:749-51.

21- Graybiel AN, Hirsch EC, Agid Y. The nigrostriatal system in Parkinson’s disease. Adv Neurol 1990;53:17-9.

22- Guridi J, Obeso JA. The role of subthalamic nucleus in the origin of hemiballism and parkinsonism:new surgical perspectives. Adv Neurol 1997;74:235-247. (53)

23- Hassouna I, Wickert H, Zimmermann M, Gillardon F. Increase in bax expression in subtantia nigra following MPTP treatment of mice. Neurosci Lett 1996;204:85-88.

24- International Pramipexole-Bromocriptine Study Group. Guttman M Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson's disease. Neurology 1997;49:1060-1065.

25- Jankovic J, Hamilton WJ, Grossman RG. Thalamic surgery for movement disorders. Adv Neurol 1997;74:221-233.

26- Kang UJ. Potential of gene therapy for Parkinson’s disease:neurobiologic issues and new developments in gene transfer methodologies. Mov Disord 1998;13(S1):59-72.

27- Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis:a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972;26:239-257.

28- Kosel S, Egensperger R, von Eitzen U ve ark. On the question of apoptosis in the parkinsonian substantia nigra. Acto Neuropathol 1997;93:105-108.

29- Kumar R, Lozano AM, Montgomery E, Lang AE. Pallidotomy and deep brain stimulation of the pallidum and subthalamic nucleus in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord 1998;13(S1):73-82.

30- Langston JW, Ballard PA. Parkinsonism induced by MPTP: implications for treatment and pathophysiology of Parkinson’s disease. Can J Neurosci 1984;11:160-165.

31- Lapchak PA. A preclinical development strategy designed to optimize the use of glial cell line-derived neurotrophic factor in the treatment of Parkinson’s disease. Mov Disord 1998;13(S1):49-54.

32- Lewitt PA, Ward CD, Larsen TA ve ark. Comparison of pergolide and bromocriptine therapy in parkinsonism. Neurology 1983;33:1009-1014.

33- Lieberman AN, Neophytides A, Leibowitz M ve ark. Comperative efficacy of pergolide and bromocriptine in patients with advanced Parkinson’s disease. Adv Neurol 1983.;37:95-108.

34- Lindvall O. Update on fetal tranplantation: the Swedish experience. Mov Disord 1998;13(S1):83-87.

35- Marsden CD. Clinical experience with cabergoline in patients with advanced Parkinson's disease treated with levodopa. Drugs 1998;55 (1):17-22.

36- Martin DP, Schimidt RE, DiStefano P ve ark. Inhibitors of protein synthesis and RNA synthesis prevent neuronal death caused by nerve growth factor deprivation. J Cell Biol 1988;106:829-844.

37- Martinez-Martin P, O'Brien CF. Extending levodopa action: COMT inhibition. Neurology 1998;50(S6):27-32.

38- Mena MA, Davila V, Sulzer D. Neurotrophic effects of L-dopa in postnatal midbrain dopamine/cortical astrocyte cocultures. J Neurochem 1997;69:1398-1408.

39- Mentenopoulos G, Katsarou Z, Bostantjopoulou S, Logothetis Piribedil therapy in Parkinson's disease. Use of the drug in the retard form. J Clin Neuropharmacol 1989;Feb;12:23-28.

40- Metmen LV, Locatelli ER, Bravi D ve ark. Apomorphine responses in Parkinson’s disease and the pathogenesis of motor complications. Neurology 1997;48:369-372.

41- Miyoshi Y, Zhang Z, Ovadia A ve ark. GDNF-levodopa interactions and reduction of side effects in parkinsonian monkeys. Ann Neurol 1997;42:208-214.

42- Mizuno Y, Kondo T, Narbayashi H. Pergolide in the treatment of Parkinson’s disease. Neurology 1995;45(S3):13-21.

43- Mochizuki H, Goto K, Mori H, Mizuno Y. Histochemical detection of apoptosis in Parkinson’s diaease. J Neurol Sci 1996;137:120-123.

44- Murer MG, Dziewczapolski G, Mennalled LB ve ark. Chronic levodopa is not toxic for remaining dopamine neurons, but instead promotes their recovery, in rats with moderate nigrostriatal lesions. Ann Neurol 1998;43:561-575.

45- Ogawa N, Tanaka K, Asanuma M ve ark. Bromocriptine protects mice against 6-hidroxydopamine and scavenges hydroxyl free radicals in vitro. Brain Res 1994;657:207-213.

46- Olanow CW, Freeman TB, Kordower HJ. Neural transplantation as a therapy for Parkinson’s disease. Adv Neurol 1997;74:249-269.

47- Olanow CW, Hauser RA, Gauger L ve ark. The effect of deprenyl and levodopa on the progression of signs and symptoms in Parkinson’s disease. Ann Neurol 1995;38:771-777.

48- Olanow CW, Mytilineou C, Tatton W. Current status of selegiline as a neuroprotective agent in Parkinson’s disease. Mov Disord 1998;13(S1):55-58

49- Olanow CW. Selegiline: current perspectives on neuroprotection and mortality. Neurology 1996;47:210-216.

50- Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmayer SJ. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death. Cell 1993;74:609-619.

51- Oppenheim RW, Prevette D, Tytell M, Homma S. Naturally ocurring and induced neuronal death in the chick embryo in vivo requires protein and RNA synthesis: evidence for the role of cell death genes. Dev Biol 1990;138:104-113.

52- Parkinson’s Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson’s disease. N Engl J Med 1993;328:176-183.

53- Parkinson’s Study Group. The impact of extended deprenyl and tocopherol treatment in Parkinson’s disease patients requiring levodopa. Ann Neurol 1996;39:29-36.

54- Parkinson’s Study Group. The impact of extended deprenyl and tocopherol treatment in Parkinson’s disease patients not requiring levodopa. Ann Neurol 1996;39:37-35.

55- Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson's disease patients. Ann Neurol 1997;42:747-755.

56- Pearce RK, Banerji T, Jenner P, Marsden CD. De novo administration of ropinirole and bromocriptine induces less dyskinesia than L-dopa in the MPTP-treated marmoset. Mov Disord 1998;13(2):234-241.

57- Pezolli G, Martignoni E, Pacchetti C ve ark. A crossover controlled study comparing pergolide with bromocriptine as an adjunct to levodopa for the treatment of Parkinson’s disease. Neurology 1995;45(S3):22-27.

58- Piercey MF Pharmacology of pramipexole, a dopamine D3-preferring agonist useful in treating Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 1998;21:141-151.

59- Pollak P, Benabid A, Limousin P, Benazzouz A. Chronic intracerebral stimulation in Parkinson’s disease. Adv Neurol 1997;74:213-233.

60- Rajput AH, Fenton ME, Dhand A. Is levodopa toxic to nondegenerating substantia nigra cells? Clinical evidence. Neurology 1996;46:A371.

61- Rajput AH, Martin W, Saint-Hilaire MH, Dorflinger E, Pedder S. Tolcapone improves motor function in parkinsonian patients with the "wearing-off" phenomenon: a double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Neurology 1998;50(S5):54-59.

62- Roberts JW, Heilbrun MP. Staged bilateral ventroposterior pallidotomy for Parkinson’s disease. Neurology 1997;48:A358.

63- Rondot P, Ziegler M. Activity and acceptability of piribedil in Parkinson's disease: a multicentre study. J Neurol 1992;239 (S1):28-34.

64- Schrag AE, Brooks DJ, Brunt E ve ark. The safety of ropinirole, a selective nonergoline dopamine agonist, in patients with Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 1998;21(3):169-175.

65- Sethy VH, Wu H, Oostveen JA, Hall ED Neuroprotective effects of the dopamine agonists pramipexole and bromocriptine in 3-acetylpyridine-treated rats. Brain Res 1997;754:181-186.

66- Shultz CW. Neurotrophic factors. In:Watts RL, Koller WC, eds. Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. New York:McGraw-Hill, 1997:117-123.

67- Stern MB. Contemporary approaches to the pharmacotherapeutic management of Parkinson’s disease:an overview. Neurology;49(S1):2-9.

68- Tatton NA, Kish SJ. In situ detection of apopitotic nuclei in the substantia nigra compacta of MPTP-treated mice using terminal deoxynucleotidyl transferase labelling and acridine orange. Neuroscience 1997;77:1037-1048.

69- Tolcapone Stable Study Group. Tolcapone in stable Parkinson's disease: efficacy and safety of long-term treatment. Neurology 1998;50(S5):39-45.

70- Tulloch FI. Pharmachologic profile of ropinirole:a nonergoline dopamine agonist. Neurology;49(S1):58-62.

71- Uhl GR. Hypothesis: the role of dopaminergic transporters in selective vulnerability of cells in Parkinson’s disease. Ann Neurol 1998;43:555-560.

72- Uitti RJ, Ahlskog JE. Comparative review of dopamine receptor agonists in Parkinson’s disease. CNS Drugs 1996;5:370-387.

73- Wu DK, Cepko CL. The stability of endogenous thyrosine hydroxylase protein in PC-12 cells differs from that expressed in muscle fibroblasts by gene transfer. J Neurochem 1994;62:863-872.

74- Yahr MD, Wolf A, Antunes JL ve ark. Autopsy findings in parkinsonism following treatment with levodopa. Neurology 1972;22(S):56-71.

75- Yoshikawa T, Minamiyama T, Naito Y, Kondo M. Antioxidant properties of bromocriptine, a dopamine agonist. J Neurochem 1994;62:1034-1038

76- Zhang Z, Miyoshi Y, Lapchak PA ve ark. Dose response to intraventricular GDNF administration in parkinsonian monkeys. J Pharmacol Exp Ther 1997;282:1396-1401.